Chemioterapia a base di platino e nivolumab per il trattamento di soggetti con neoplasie neuroendocrine (NEN) del tratto gastroenteropancreatico (GEP) o di origine sconosciuta (Regno Unito).

Criterio di inclusione:

• I NEN G3 confermati hanno avuto origine nel tratto gastroenteropancreatico (classificazione OMS 2010). Anche i pazienti con un G3 NEN di primaria sconosciuta saranno idonei per questo studio.
• Ki-67 >20% o tasso mitotico >20 per 10 HPF.
• Malattia metastatica o localmente avanzata non resecabile non suscettibile di trattamento con intento curativo.
• Nessun precedente trattamento sistemico per malattia avanzata né come terapia adiuvante.
• Disponibilità di tessuto tumorale fresco o d'archivio, fissato in formalina e incluso in paraffina, per la valutazione dei biomarcatori.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile documentata clinicamente e/o radiograficamente. Almeno un sito della malattia deve essere misurabile unidimensionalmente secondo RECIST 1.1.

• Funzionalità organica adeguata come definita dai seguenti criteri (entro 7 giorni prima dell'arruolamento):

  1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 cellule/mm3
  2. piastrine ≥100.000 cellule/mm3
  3. emoglobina ≥9,0 g/dL
  4. AST e ALT ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN); nei pazienti con metastasi epatiche AST e ALT ≤5,0 x ULN
  5. bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN
  6. creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥60 ml/min.
• Maschio o femmina, età ≥18 anni.
• Performance status ECOG di 0-2.
• Aspettativa di vita ≥12 settimane.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Contraccezione altamente efficace (es. metodi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno) sia per i soggetti fertili e sessualmente attivi di sesso maschile che femminile. La contraccezione altamente efficace deve essere utilizzata 28 giorni prima della prima somministrazione del trattamento di prova, per la durata del trattamento di prova e almeno per 60 giorni dopo l'interruzione del trattamento di prova.
• Il documento di consenso informato firmato e datato deve essere fornito secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali indicando che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

• I seguenti tipi di tumore endocrino possono non essere inclusi: paraganglioma, surrenale, paratiroideo tiroideo o tumori endocrini ipofisari. Verrà escluso anche il carcinoma neuroendocrino polmonare a grandi o piccole cellule del polmone.
• Terapia precedente con qualsiasi inibitore del checkpoint immunitario.
• Chirurgia maggiore, eccetto la biopsia diagnostica, in
• Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
• Storia precedente di polmonite non infettiva che richiede steroidi o polmonite in corso.
• - Terapia steroidea sistemica cronica (> 10 mg/die di prednisone o equivalente) o altri agenti immunosoppressori o uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova. È consentita la somministrazione a breve termine di steroidi per reazioni allergiche o la gestione di eventi avversi immuno-correlati. Sono consentiti anche steroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici.
• Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Storia nota di test positivi per infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), storia nota o test positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBVsAg) o dell'acido ribonucleico dell'epatite C (HCV RNA) indicanti un'infezione acuta o cronica o altre infezioni acute o croniche significative che richiedono farmaci all'ingresso nello studio.
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o una storia documentata di malattia autoimmune, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn. (Sono ammessi i pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno).
• Disturbo convulsivo attivo o evidenza di metastasi cerebrali, compressione del midollo spinale o meningite carcinomatosa.
• Un grave disturbo medico incontrollato o un'infezione attiva che comprometterebbe la loro capacità di ricevere il trattamento dello studio non sarà autorizzato a partecipare allo studio. Qualsiasi delle seguenti condizioni nei 12 mesi precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio: infarto del miocardio, angina incontrollata, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA > III, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio e 6 mesi per trombosi venosa profonda o polmonare embolia.
• Reazioni di ipersensibilità note agli anticorpi monoclonali (≥ grado 3 secondo NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0 [xliii] o qualsiasi storia medica pregressa di anafilassi o asma non controllato (cioè, 3 o più caratteristiche dell'asma parzialmente controllate).
• - Qualsiasi altro tumore maligno precedente entro 5 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, della mammella o dell'utero o del cancro della pelle non melanomatoso.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.
• Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato e il rispetto dei requisiti del presente protocollo.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento, o uomini e donne con potenziale riproduttivo che non desiderano o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo/contraccettivo efficace per prevenire la gravidanza durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio La definizione di contraccezione efficace dovrebbe essere in accordo con la normativa locale e sulla base del giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto per ingresso studio.