Chimiothérapie doublet au platine et nivolumab pour le traitement des sujets atteints de néoplasmes neuroendocriniens (NEN) du tractus gastro-entéropancréatique (GEP) ou d'origine inconnue (Royaume-Uni).

Critère d'intégration:

• Les NEN G3 confirmés proviennent du tractus gastro-entéropancréatique (classification OMS 2010). Les patients avec un NEN G3 de primaire inconnu seront également éligibles pour cet essai.
• Ki-67> 20% ou taux mitotique> 20 pour 10 HPF.
• Maladie non résécable métastatique ou localement avancée ne se prêtant pas à un traitement à visée curative.
• Aucun traitement systémique antérieur pour la maladie avancée ni comme traitement adjuvant.
• Disponibilité de tissu tumoral frais ou d'archive fixé au formol et inclus en paraffine pour l'évaluation des biomarqueurs.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable documentée cliniquement et/ou radiographiquement. Au moins un site de la maladie doit être mesurable de manière unidimensionnelle selon RECIST 1.1.

• Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants (dans les 7 jours précédant l'inscription):

  1. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500 cellules/mm3
  2. plaquettes ≥100 000 cellules/mm3
  3. hémoglobine ≥9,0 g/dL
  4. AST et ALT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; chez les patients présentant des métastases hépatiques ASAT et ALAT ≤ 5,0 x LSN
  5. bilirubine totale ≤1,5 ​​x LSN
  6. créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min.
• Homme ou femme, âge ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG de 0-2.
• Espérance de vie ≥12 semaines.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement.
• Contraception très efficace (c.-à-d. méthodes avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an) pour les sujets masculins et féminins fertiles et sexuellement actifs. Une contraception hautement efficace doit être utilisée 28 jours avant l'administration du premier traitement d'essai, pendant toute la durée du traitement d'essai et au moins pendant 60 jours après l'arrêt du traitement d'essai.
• Un document de consentement éclairé signé et daté doit être remis conformément à l'ICH/BPC et aux réglementations nationales/locales indiquant que le patient (ou son représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant son inscription.

Critère d'exclusion:

• Les types de tumeurs endocrines suivants peuvent ne pas être inclus : paragangliome, tumeurs endocrines surrénaliennes, thyroïdiennes, parathyroïdiennes ou hypophysaires. Le carcinome neuroendocrine pulmonaire à grandes ou petites cellules sera également exclu.
• Traitement antérieur avec tout inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
• Chirurgie majeure, sauf biopsie diagnostique, en
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
• Antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle.
• Corticothérapie chronique systémique (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres agents immunosuppresseurs ou utilisation de tout médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement d'essai. L'administration à court terme de stéroïdes pour les réactions allergiques ou la gestion des effets indésirables liés au système immunitaire est autorisée. Les stéroïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques sont également autorisés.
• Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• Antécédents connus de tests positifs pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), antécédents connus ou tests positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBVsAg) ou l'acide ribonucléique de l'hépatite C (ARN du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique ou d'autres infections aiguës ou chroniques importantes nécessitant des médicaments à l'entrée de l'étude.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou antécédents documentés de maladie auto-immune, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. (Les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire).
• Trouble convulsif actif ou signes de métastases cérébrales, de compression de la moelle épinière ou de méningite carcinomateuse.
• Un trouble médical grave non contrôlé ou une infection active qui nuirait à leur capacité à recevoir le traitement de l'étude ne sera pas autorisé à participer à l'étude. L'un des éléments suivants dans les 12 mois précédant l'administration du médicament à l'étude : infarctus du myocarde, angor non contrôlé, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA > III, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire et 6 mois pour thrombose veineuse profonde ou maladie pulmonaire embolie.
• Réactions d'hypersensibilité connues aux anticorps monoclonaux (≥ grade 3 selon les Critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) v 5.0 [xliii] ou tout antécédent médical d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques d'asthme ou plus partiellement contrôlées).
• Toute autre tumeur maligne antérieure dans les 5 ans suivant l'entrée à l'étude, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de l'utérus correctement traité, ou d'un cancer de la peau non mélanomateux.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
• Démence ou état mental significativement altéré qui interdirait la compréhension ou le consentement éclairé et le respect des exigences du présent protocole.
• Patientes enceintes ou allaitantes, ou hommes et femmes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode efficace de contraception/contraception pour prévenir une grossesse pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude La définition d'une contraception efficace doit être en accord avec la réglementation locale et sur la base du jugement du chercheur principal ou d'un associé désigné.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrée aux études.