Platinum-doublet chemotherapie en nivolumab voor de behandeling van proefpersonen met neuro-endocriene neoplasmata (NEN's) van het maagdarmkanaal (GEP) of van onbekende (VK) oorsprong.

Inclusiecriteria:

• Bevestigde G3 NEN's zijn ontstaan ​​in het maag-darmkanaal (WHO 2010-classificatie). Patiënten met een G3 NEN van onbekende primaire komen ook in aanmerking voor deze studie.
• Ki-67 >20% of mitotische snelheid > 20 per 10 HPF.
• Gemetastaseerde of lokaal gevorderde inoperabele ziekte die niet vatbaar is voor behandeling met curatieve bedoelingen.
• Geen voorafgaande systemische behandeling voor gevorderde ziekte, noch als adjuvante therapie.
• Beschikbaarheid van vers of gearchiveerd formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed tumorweefsel voor beoordeling van biomarkers.
• Patiënten moeten een klinisch en/of radiografisch gedocumenteerde, meetbare ziekte hebben. Ten minste één ziekteplaats moet unidimensioneel meetbaar zijn volgens RECIST 1.1.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria (binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving):

  1. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500 cellen/mm3
  2. bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm3
  3. hemoglobine ≥9,0 g/dl
  4. ASAT en ALAT ≤2,5 x bovengrens van normaal (ULN); bij patiënten met levermetastasen ASAT en ALAT ≤5,0 x ULN
  5. totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN
  6. serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of berekende creatinineklaring ≥60 ml/min.
• Man of vrouw, leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus van 0-2.
• Levensverwachting van ≥12 weken.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• Zeer effectieve anticonceptie (d.w.z. methoden met een faalpercentage van minder dan 1 % per jaar) voor zowel vruchtbare, seksueel actieve mannelijke als vrouwelijke proefpersonen. Zeer effectieve anticonceptie moet worden gebruikt 28 dagen vóór toediening van de eerste proefbehandeling, voor de duur van de proefbehandeling en ten minste gedurende 60 dagen na stopzetting van de proefbehandeling.
• Er moet een ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming worden verstrekt in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving, waaruit blijkt dat de patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) voorafgaand aan de inschrijving op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• De volgende typen endocriene tumoren mogen niet worden opgenomen: paraganglioom, bijnier-, schildklier-, bijschildklier- of hypofyse-endocriene tumoren. Ook groot- of kleincellig longneuro-endocrien longcarcinoom wordt uitgesloten.
• Voorafgaande therapie met een immuuncontrolepuntremmer.
• Grote operatie, behalve diagnostische biopsie, in
• Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn of huidige pneumonitis.
• Systemische chronische therapie met steroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve middelen of gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen vóór de start van de proefbehandeling. Kortdurende toediening van steroïden voor allergische reacties of behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen is toegestaan. Topische, geïnhaleerde, nasale en oftalmische steroïden zijn ook toegestaan.
• Gebruik van levende vaccins tegen infectieziekten binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
• Bekende voorgeschiedenis van positieve tests voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), bekende voorgeschiedenis van of positieve tests voor hepatitis B-virusoppervlakte-antigeen (HBVsAg) of hepatitis C-ribonucleïnezuur (HCV-RNA), wat wijst op een acute of chronische infectie of andere significante acute of chronische infecties medicijnen nodig hebben bij binnenkomst in het onderzoek.
• Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. (Patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven).
• Actieve epileptische aandoening of bewijs van hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg of carcinomateuze meningitis.
• Een ernstige ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die hun vermogen om studiebehandeling te krijgen zou belemmeren, wordt niet toegelaten tot de studie. Een van de volgende symptomen binnen de 12 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel: myocardinfarct, ongecontroleerde angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, NYHA klasse > III congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval en 6 maanden voor diepe veneuze trombose of pulmonaire embolie.
• Bekende overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (≥ graad 3 volgens NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0 [xliii] of een medische voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer astmakenmerken gedeeltelijk onder controle).
• Elke andere eerdere maligniteit binnen 5 jaar na deelname aan het onderzoek, met uitzondering van adequaat behandeld in-situ carcinoom van de cervix, borst of baarmoeder, of niet-melanomateuze huidkanker.
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.
• Dementie of een significant veranderde mentale toestand die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming en naleving van de vereisten van dit protocol zou verhinderen.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden en niet bereid of niet in staat zijn om een ​​effectieve methode van anticonceptie/anticonceptie toe te passen om zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling. De definitie van effectieve anticonceptie moet zijn in overeenstemming met de plaatselijke regelgeving en op basis van het oordeel van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren, en naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor studie ingang.