Quimioterapia con doblete de platino y nivolumab para el tratamiento de sujetos con neoplasias neuroendocrinas (NEN) del tracto gastroenteropancreático (GEP) o de origen desconocido (Reino Unido).

Criterios de inclusión:

• Los NEN G3 confirmados se originaron en el tracto gastroenteropancreático (clasificación OMS 2010). Los pacientes con NEN G3 de origen primario desconocido también serán elegibles para este ensayo.
• Ki-67 >20 % o índice mitótico > 20 por 10 HPF.
• Enfermedad irresecable metastásica o localmente avanzada no susceptible de tratamiento con intención curativa.
• Sin tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada ni como terapia adyuvante.
• Disponibilidad de tejido tumoral fresco o de archivo fijado con formalina e incluido en parafina para la evaluación de biomarcadores.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible documentada clínica y/o radiográficamente. Al menos un sitio de la enfermedad debe ser unidimensionalmente medible según RECIST 1.1.

• Función adecuada de los órganos según lo definido por los siguientes criterios (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción):

  1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 células/mm3
  2. plaquetas ≥100.000 células/mm3
  3. hemoglobina ≥9,0 g/dl
  4. AST y ALT ≤2,5 x límite superior normal (ULN); en pacientes con metástasis hepáticas AST y ALT ≤5,0 x LSN
  5. bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN
  6. creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥60 ml/min.
• Hombre o mujer, edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG de 0-2.
• Esperanza de vida de ≥12 semanas.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Anticoncepción altamente eficaz (es decir, métodos con una tasa de fracaso de menos del 1 % por año) tanto para hombres como para mujeres fértiles y sexualmente activos. Se debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo 28 días antes de la administración del primer tratamiento de prueba, durante la duración del tratamiento de prueba y al menos durante 60 días después de suspender el tratamiento de prueba.
• Se debe entregar un documento de consentimiento informado firmado y fechado de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales que indiquen que el paciente (o su representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

• Es posible que no se incluyan los siguientes tipos de tumores endocrinos: paraganglioma, tumores suprarrenales, tiroideos, paratiroideos o hipofisarios endocrinos. También se excluirá el carcinoma neuroendocrino de pulmón de células grandes o pequeñas.
• Terapia previa con cualquier inhibidor del punto de control inmunitario.
• Cirugía mayor, excepto biopsia diagnóstica, en
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Historia previa de neumonitis no infecciosa que requiere esteroides o neumonitis actual.
• Terapia sistémica crónica con esteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros agentes inmunosupresores o uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba. Se permite la administración a corto plazo de esteroides para reacciones alérgicas o el control de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario. También se permiten esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos.
• Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antecedentes conocidos o pruebas positivas para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBVsAg) o el ácido ribonucleico de la hepatitis C (ARN del VHC) que indican infección aguda o crónica u otras infecciones agudas o crónicas significativas que requieren medicación al ingreso al estudio.
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. (Los pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse).
• Trastorno convulsivo activo o evidencia de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o meningitis carcinomatosa.
• Un trastorno médico grave no controlado o una infección activa que podría afectar su capacidad para recibir el tratamiento del estudio no podrá ingresar al estudio. Cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses previos a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina no controlada, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva clase > III de la NYHA, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio y 6 meses para trombosis venosa profunda o pulmonar. embolia.
• Reacciones de hipersensibilidad conocidas a los anticuerpos monoclonales (≥ grado 3 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del NCI v 5.0 [xliii] o cualquier historial médico anterior de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características del asma parcialmente controladas).
• Cualquier otra neoplasia maligna previa dentro de los 5 años posteriores al ingreso al estudio, con la excepción de carcinoma de cuello uterino, mama o útero in situ tratado adecuadamente, o cáncer de piel no melanomatoso.
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
• Demencia o estado mental significativamente alterado que impediría la comprensión o la prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o en período de lactancia, o hombres y mujeres en edad reproductiva que no desean o no pueden emplear un método eficaz de control de la natalidad/anticoncepción para evitar el embarazo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio La definición de anticoncepción eficaz debe ser de acuerdo con la regulación local y con base en el juicio del investigador principal o un asociado designado.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para participar. ingreso al estudio.