Quimioterapia dupla de platina e nivolumab para o tratamento de indivíduos com neoplasias neuroendócrinas (NENs) do trato gastroenteropancreático (GEP) ou de origem desconhecida (Reino Unido).

Critério de inclusão:

• NENs G3 confirmados originados no trato gastroenteropancreático (classificação da OMS de 2010). Pacientes com G3 NEN de primário desconhecido também serão elegíveis para este estudo.
• Ki-67 >20% ou taxa mitótica > 20 por 10 HPF.
• Doença irressecável metastática ou localmente avançada não passível de tratamento com intenção curativa.
• Nenhum tratamento sistêmico prévio para doença avançada nem como terapia adjuvante.
• Disponibilidade de tecido tumoral fresco ou de arquivo fixado em formalina e embebido em parafina para avaliação de biomarcadores.
• Os pacientes devem ter doença mensurável clinicamente e/ou radiograficamente documentada. Pelo menos um local da doença deve ser unidimensionalmente mensurável conforme RECIST 1.1.

• Função adequada do órgão conforme definido pelos seguintes critérios (dentro de 7 dias antes da inscrição):

  1. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500 células/mm3
  2. plaquetas ≥100.000 células/mm3
  3. hemoglobina ≥9,0 g/dL
  4. AST e ALT ≤2,5 x limite superior da normalidade (LSN); em pacientes com metástases hepáticas AST e ALT ≤5,0 x LSN
  5. bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN
  6. creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min.
• Homem ou mulher, idade ≥18 anos.
• Status de desempenho ECOG de 0-2.
• Expectativa de vida de ≥12 semanas.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina até 7 dias antes do início do tratamento.
• Contracepção altamente eficaz (ou seja, métodos com uma taxa de insucesso inferior a 1 % por ano) tanto para homens como para mulheres férteis e sexualmente ativos. Contracepção altamente eficaz deve ser usada 28 dias antes da administração do primeiro tratamento experimental, durante o tratamento experimental e, pelo menos, por 60 dias após a interrupção do tratamento experimental.
• O documento de consentimento informado assinado e datado deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais indicando que o paciente (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.

Critério de exclusão:

• Os seguintes tipos de tumor endócrino podem não ser incluídos: paraganglioma, adrenal, tireoide, paratireoide ou tumores endócrinos da hipófise. O carcinoma neuroendócrino do pulmão de células grandes ou pequenas também será excluído.
• Terapia prévia com qualquer inibidor de checkpoint imunológico.
• Cirurgia de grande porte, exceto biópsia diagnóstica, em
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• História prévia de pneumonite não infecciosa que requer esteroides ou pneumonite atual.
• Terapia crônica com esteroides sistêmicos (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores ou uso de qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento experimental. A administração de curto prazo de esteróides para reações alérgicas ou gerenciamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico é permitida. Esteróides tópicos, inalatórios, nasais e oftálmicos também são permitidos.
• Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
• História conhecida de teste positivo para infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), história conhecida ou testes positivos para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBVsAg) ou ácido ribonucléico da hepatite C (RNA do HCV) indicando infecção aguda ou crônica ou outras infecções agudas ou crônicas significativas necessitando de medicação na entrada no estudo.
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou história documentada de doença autoimune, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn. (Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever).
• Distúrbio convulsivo ativo ou evidência de metástases cerebrais, compressão da medula espinhal ou meningite carcinomatosa.
• Um distúrbio médico grave descontrolado ou infecção ativa que prejudique sua capacidade de receber o tratamento do estudo não terá permissão para entrar no estudo. Qualquer um dos seguintes dentro dos 12 meses anteriores à administração do medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina não controlada, enxerto de revascularização do miocárdio/periférica, insuficiência cardíaca congestiva classe NYHA > III, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório e 6 meses para trombose venosa profunda ou pulmonar embolia.
• Reações de hipersensibilidade conhecidas a anticorpos monoclonais (≥ grau 3 de acordo com o NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0 [xliii] ou qualquer histórico médico anterior de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controladas).
• Qualquer outra malignidade anterior dentro de 5 anos da entrada no estudo, com exceção de carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, mama ou útero, ou câncer de pele não melanomatoso.
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
• Demência ou estado mental significativamente alterado que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado e o cumprimento dos requisitos deste protocolo.
• Doentes do sexo feminino grávidas ou a amamentar, ou homens e mulheres com potencial reprodutivo que não desejem ou não sejam capazes de empregar um método eficaz de controlo da natalidade/contraceção para prevenir a gravidez durante o tratamento e durante 6 meses após a interrupção do tratamento em estudo A definição de contraceção eficaz deve ser de acordo com a regulamentação local e com base no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada de estudo.