Chemoterapie platinového dubletu a nivolumab pro léčbu subjektů s neuroendokrinními novotvary (NEN) gastroenteropankreatického (GEP) traktu nebo neznámého (UK) původu.

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzené G3 NEN vznikly v gastroenteropankreatickém traktu (klasifikace WHO 2010). Do této studie budou vhodní také pacienti s G3 NEN neznámého primárního.
• Ki-67 >20 % nebo mitotická rychlost > 20 na 10 HPF.
• Metastatické nebo lokálně pokročilé neresekabilní onemocnění, které nelze léčit s kurativním záměrem.
• Žádná předchozí systémová léčba pokročilého onemocnění ani jako adjuvantní terapie.
• Dostupnost čerstvé nebo archivní nádorové tkáně fixované ve formalínu a zalité v parafínu pro hodnocení biomarkerů.
• Pacienti musí mít klinicky a/nebo radiograficky zdokumentované měřitelné onemocnění. Alespoň jedno místo onemocnění musí být jednorozměrně měřitelné podle RECIST 1.1.

• Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících kritérií (do 7 dnů před zařazením):

  1. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500 buněk/mm3
  2. krevní destičky ≥100 000 buněk/mm3
  3. hemoglobin ≥9,0 g/dl
  4. AST a ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN); u pacientů s jaterními metastázami AST a ALT ≤ 5,0 x ULN
  5. celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  6. sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.
• Muž nebo žena, věk ≥18 let.
• Stav výkonu ECOG 0-2.
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zahájením léčby.
• Vysoce účinná antikoncepce (tj. metody s mírou selhání nižší než 1 % za rok) u plodných, sexuálně aktivních mužů i žen. Vysoce účinná antikoncepce musí být používána 28 dní před prvním podáním zkušební léčby, po dobu trvání zkušební léčby a alespoň 60 dní po ukončení zkušební léčby.
• Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu musí být poskytnut v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy, které uvádějí, že pacient (nebo právně přijatelný zástupce) byl před zařazením informován o všech souvisejících aspektech studie.

Kritéria vyloučení:

• Nemusí být zahrnuty následující typy endokrinních nádorů: paragangliom, nadledvinky, příštítná tělíska štítné žlázy nebo endokrinní nádory hypofýzy. Velkobuněčný nebo malobuněčný plicní neuroendokrinní karcinom plic bude rovněž vyloučen.
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem imunitního kontrolního bodu.
• Velký chirurgický zákrok, kromě diagnostické biopsie, v
• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Neinfekční pneumonitida vyžadující steroidy v anamnéze nebo současná pneumonitida.
• Systémová chronická léčba steroidy (> 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jiná imunosupresiva nebo použití jakéhokoli hodnoceného léku během 28 dnů před zahájením zkušební léčby. Krátkodobé podávání steroidů pro alergické reakce nebo zvládání imunitně podmíněných nežádoucích účinků je povoleno. Topické, inhalační, nazální a oční steroidy jsou také povoleny.
• Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním onemocněním do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
• Známá historie pozitivních testů na infekci virem lidské imunodeficience (HIV), známá historie nebo pozitivní testy na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBVsAg) nebo ribonukleovou kyselinu hepatitidy C (HCV RNA) ukazující na akutní nebo chronickou infekci nebo jiné významné akutní nebo chronické infekce vyžadující léky při vstupu do studie.
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby. (Zaregistrovat se mohou pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče).
• Aktivní záchvatová porucha nebo známky mozkových metastáz, komprese míchy nebo karcinomatózní meningitidy.
• Závažná nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která by narušila jejich schopnost přijímat studijní léčbu, nebude umožněna vstoupit do studie. Cokoli z následujícího během 12 měsíců před podáním studovaného léku: infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, městnavé srdeční selhání třídy NYHA > III, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka a 6 měsíců pro hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolie.
• Známé hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (≥ stupeň 3 podle NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0 [xliii] nebo jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (tj. 3 nebo více charakteristik astmatu částečně kontrolovaného).
• Jakákoli jiná předchozí malignita během 5 let od vstupu do studie, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, prsu nebo dělohy nebo nemelanomatózní rakoviny kůže.
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
• Demence nebo významně změněný duševní stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu a dodržování požadavků tohoto protokolu.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nechtějí nebo nejsou schopni používat účinnou metodu antikoncepce/antikoncepce k zabránění otěhotnění během léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby ve studii Definice účinné antikoncepce by měla být v souladu s místními předpisy a na základě úsudku hlavního řešitele nebo určeného spolupracovníka.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro studijní vstup.