Awelumab w skojarzeniu z AVB-S6-500 u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym (COAXIN)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat
2. Histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany nieoperacyjny (choroba T4b lub N2/N3) lub przerzutowy rak urotelialny (w tym miedniczki nerkowej, moczowodów, pęcherza moczowego, cewki moczowej).

3. Kwalifikujący się pacjenci musieli mieć:

   1. Progresja po leczeniu co najmniej 1 wcześniejszym schematem zawierającym platynę (np. otrzymanie co najmniej 2 cykli schematu opartego na cisplatynie lub karboplatynie) z powodu nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego raka urotelialnego LUB LUB
   2. Doświadczona progresja lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy od zakończenia neoadiuwantowej lub adjuwantowej chemioterapii opartej na cisplatynie LUB LUB
   3. Niekwalifikujący się do chemioterapii opartej na cisplatynie z powodu stanu sprawności 2 wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), neuropatii stopnia ≥2, GFR <60 ml/min, utraty słuchu stopnia ≥2 lub zastoinowej niewydolności serca klasy III lub gorszej według New York Heart Association .
   4. Odrzucona chemioterapia oparta na platynie (cisplatynie lub karboplatynie) po świadomej dyskusji z prowadzącym badaniem
4. Dostępna wyjściowa próbka guza przed leczeniem lub gotowość do poddania się biopsji zmiany pierwotnej lub przerzutowej, jeśli zarchiwizowana próbka nie jest dostępna.
5. Stan sprawności ECOG ≤2
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST w wersji 1.1
7. Pacjenci, którzy są w stanie zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody.
8. Zdolność do przestrzegania protokołu
9. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych zgodnie z protokołem
10. Dla kobiet w wieku rozrodczym: Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego.
11. Zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji, które powodują niepowodzenie <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badany lek

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe z lekiem przeciwnowotworowym lub badanym lekiem w ciągu 28 dni. Napromienianie paliatywne objawowego guza pierwotnego lub przerzutów jest dozwolone, o ile poza polem napromieniania występują inne mierzalne zmiany.
2. Wcześniejsza terapia lekami anty-PD-1 lub PD-L1.
3. Równoczesna terapia ogólnoustrojowa z kortykosteroidami (>10 mg prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego. Dozwolone jest krótkotrwałe podawanie ogólnoustrojowych steroidów (krócej niż 7 dni), zastępczych dawek steroidów nadnerczowych (≤10 mg na dobę, co odpowiada prednizonowi), miejscowe, donosowe i wziewne stosowanie steroidów.
4. Pacjenci z nieleczonymi lub objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego zostaną wykluczeni. Pacjenci odpowiednio leczeni chirurgicznie i/lub radioterapią będą kwalifikować się do udziału w badaniu 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii/operacji i jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na OUN wykaże stabilizację lub poprawę w zakresie przerzutów do mózgu.
5. Czynna druga choroba nowotworowa lub wcześniejsza choroba nowotworowa (inna niż rak urotelialny) rozpoznana w ciągu ostatnich 3 lat, z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i gruczolakoraka gruczołu krokowego pT2 z wynikiem Gleasona ≤7 (z brak dominującego wzoru 4).
6. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
7. Znana historia zakażenia HBV (w tym zakażenia ostrego i przewlekłego) oraz nieleczonego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z leczonym zakażeniem HCV będą kwalifikowani.
8. Znana nadwrażliwość na przeciwciało monoklonalne lub jakikolwiek lek biologiczny, anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma.
9. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią, która była > stopnia 1 według NCI-CTCAE v4; dopuszczalna jest neuropatia czuciowa stopnia ≤2.

10. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas badania

    a. Kobiety, które nie są po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub które nie są sterylne chirurgicznie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

11. Rozpoznanie aktywnej choroby autoimmunologicznej wymagającej ogólnoustrojowej immunosupresji. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu 1, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą ogólnoustrojowej immunosupresji.

12. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.

    a. Dozwolona jest historia zwłóknienia popromiennego w polu promieniowania (zwłóknienie).

13. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
14. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
15. Podanie żywej/atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, w ciągu 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki badanego leku lub przewidywanie, że taka żywa/atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.
16. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zaburzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.