Avelumab in Kombination mit AVB-S6-500 bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (COAXIN)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre
2. Histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener inoperabler (T4b- oder N2/N3-Krankheit) oder metastasierter Urothelkrebs (einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase, Harnröhre).

3. Geeignete Patienten müssen entweder:

   1. Progression nach Behandlung mit mindestens 1 vorherigem platinhaltigem Regime (z. B. Erhalt von mindestens 2 Zyklen Cisplatin- oder Carboplatin-basiertem Regime) bei inoperablem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Urothelkarzinom, ODER ODER
   2. Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten oder adjuvanten Cisplatin-basierten Chemotherapie, ODER ODER
   3. Nicht geeignet für Cisplatin-basierte Chemotherapie aufgrund von Leistungsstatus 2 der Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG), Neuropathie Grad ≥ 2, GFR < 60 ml/min, Hörverlust Grad ≥ 2 oder dekompensierter Herzinsuffizienz Klasse III oder schlechter der New York Heart Association .
   4. Abgelehnte Chemotherapie auf Platinbasis (Cisplatin oder Carboplatin) nach informierter Diskussion mit dem behandelnden Prüfarzt
4. Verfügbare Ausgangstumorprobe vor der Behandlung oder Bereitschaft, sich einer Biopsie der primären oder metastatischen Läsion zu unterziehen, wenn keine archivierte Probe verfügbar ist.
5. ECOG-Leistungsstatus von ≤2
6. Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST Version 1.1
7. Patienten, die in der Lage sind, die Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
8. Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten
9. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion gemäß Protokoll
10. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening.
11. Sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis führen Medikament studieren

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige systemische Behandlung mit einer Krebsbehandlung oder einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen. Eine palliative Bestrahlung eines symptomatischen Primärtumors oder von Metastasen ist zulässig, solange andere messbare Läsionen außerhalb des Bestrahlungsfeldes vorhanden sind.
2. Vorherige Therapie mit Anti-PD-1- oder PD-L1-Mitteln.
3. Gleichzeitige systemische Therapie mit Kortikosteroiden (>10 mg Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Wirkstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation. Die kurzzeitige Verabreichung von systemischen Steroiden (weniger als 7 Tage), Nebennierenersatz-Steroiddosen (≤10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag), die topische, intranasale und inhalative Steroidanwendung ist zulässig.
4. Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen zentralnervösen Metastasen werden ausgeschlossen. Patienten, die entweder mit einer Operation und/oder einer Strahlentherapie angemessen behandelt wurden, können 4 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung/Operation an der Studie teilnehmen, und wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das ZNS gerichteten Therapie eine Stabilität oder Verbesserung der Hirnmetastasen zeigt.
5. Aktive zweite maligne Erkrankung oder Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung (außer Urothelkarzinom), die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurde, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Zervixkarzinom in situ und pT2-Prostata-Adenokarzinom mit Gleason-Score ≤7 (mit kein dominantes Muster 4).
6. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
7. Bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion (einschließlich akuter und chronischer Infektion) und unbehandelter Hepatitis C. Patienten mit behandelter HCV-Infektion sind förderfähig.
8. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber monoklonalen Antikörpern oder biologischen Arzneimitteln, Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma.
9. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, die > Grad 1 gemäß NCI-CTCAE v4 war; Grad ≤2 sensorische Neuropathie ist erlaubt.

10. Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden

    a. Frauen, die nicht postmenopausal sind (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhoe) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.

11. Diagnose einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert. Patienten mit Typ-1-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine systemische Immunsuppression erfordern, sind geeignet.

12. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.

    a. Die Anamnese einer Strahlenfibrose im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

13. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
15. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs/attenuierten Impfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, innerhalb von 5 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments oder Erwartung, dass ein solcher Lebendimpfstoff/attenuierter Impfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
16. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.