Avelumab in combinazione con AVB-S6-500 in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato (COAXIN)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni
2. Cancro uroteliale metastatico o localmente avanzato non resecabile (malattia T4b o N2/N3) confermato istologicamente (inclusi pelvi renale, ureteri, vescica urinaria, uretra).

3. I pazienti idonei devono aver avuto:

   1. Progressione dopo trattamento con almeno 1 precedente regime contenente platino (ad es., ricevuto almeno 2 cicli di regime a base di cisplatino o carboplatino) per carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico, OPPURE
   2. Sperimentata progressione o recidiva della malattia entro 12 mesi dal completamento della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di cisplatino, OPPURE
   3. Non idoneo alla chemioterapia a base di cisplatino a causa del performance status 2 del gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG), neuropatia di grado ≥2, GFR<60 mL/min, perdita dell'udito di grado ≥2 o insufficienza cardiaca congestizia di classe III della New York Heart Association o peggiore .
   4. Rifiuto della chemioterapia a base di platino (cisplatino o carboplatino) dopo una discussione informata con lo sperimentatore curante
4. Campione di tumore al basale disponibile prima del trattamento o disponibilità a sottoporsi a biopsia della lesione primaria o metastatica se il campione archiviato non è disponibile.
5. Performance status ECOG di ≤2
6. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST versione 1.1
7. Pazienti in grado di comprendere e firmare il modulo di consenso informato.
8. Capacità di rispettare il protocollo
9. Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali per protocollo
10. Per le donne in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening.
11. Sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci che si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio

Criteri di esclusione:

1. Trattamento sistemico concomitante con un trattamento antitumorale o un farmaco sperimentale entro 28 giorni. La radiazione palliativa al tumore primario sintomatico o alle metastasi è consentita purché siano presenti altre lesioni misurabili al di fuori del campo di radiazione.
2. Precedente terapia con agenti anti-PD-1 o PD-L1.
3. Terapia sistemica concomitante con corticosteroidi (>10 mg di prednisone equivalente) o altri agenti immunosoppressori entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco sperimentale. È consentita la somministrazione a breve termine di steroidi sistemici (meno di 7 giorni), dosi di steroidi sostitutivi surrenali (≤10 mg al giorno di prednisone equivalente), uso topico, intranasale e di steroidi per via inalatoria.
4. Saranno esclusi i pazienti con metastasi del nervo centrale non trattate o sintomatiche. I pazienti opportunamente trattati con chirurgia e/o radioterapia saranno idonei a partecipare allo studio 4 settimane dopo il completamento della radioterapia/chirurgia e se il follow-up dell'imaging cerebrale dopo la terapia diretta al SNC dimostra stabilità o miglioramento delle metastasi cerebrali.
5. Secondo tumore attivo o precedente storia di malattia maligna (diversa dal carcinoma uroteliale) diagnosticata negli ultimi 3 anni, con l'esclusione di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ e adenocarcinoma prostatico pT2 con punteggio di Gleason ≤7 (con nessun modello dominante 4).
6. Pregresso trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
7. Storia nota di infezione da HBV (incluse infezioni acute e croniche) ed epatite C non trattata. Saranno idonei i pazienti con infezione da HCV trattata.
8. Ipersensibilità nota all'anticorpo monoclonale o a qualsiasi farmaco biologico, anamnesi di anafilassi o asma non controllato.
9. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente che era > grado 1 secondo NCI-CTCAE v4; la neuropatia sensoriale di grado ≤2 è consentita.

10. Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio

    un. Le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

11. Diagnosi di malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo 1, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono immunosoppressione sistemica.

12. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.

    un. È consentita una storia di fibrosi da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

13. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
15. Somministrazione di un vaccino vivo/attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, entro 5 mesi dalla somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio, o anticipazione che tale vaccino vivo/attenuato sarà richiesto durante lo studio.
16. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.