Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Ocena bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki RPH-104 podawanego w różnych dawkach pacjentom z ostrym napadem dny moczanowej

23 marca 2022 zaktualizowane przez: R-Pharm

Otwarte, randomizowane badanie kliniczne fazy IIa z pojedynczą dawką i aktywną kontrolą oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę RPH-104 (RPH-104/L04018) podawanego w różnych dawkach pacjentom z ostrym napadem dny moczanowej

Głównym celem pracy była ocena parametrów skuteczności, farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa i tolerancji pojedynczej dawki RPH-104 u dorosłych pacjentów z ostrym napadem dny moczanowej.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Badanie składało się z dwóch okresów:

Okres 1. W okresie badania 1 kwalifikujący się pacjenci zostali włączeni do grupy 22 pacjentów i losowo przydzieleni do grupy otrzymującej RPH-104 4 mg lub Voltaren® (diklofenak) w stosunku 15:7 (15 RPH-104: 7 Voltaren® (diklofenak)) . Aby zapobiec uszkodzeniu błony śluzowej żołądka i dwunastnicy przez Voltaren® (diklofenak), wszyscy pacjenci otrzymujący Voltaren® (diklofenak) musieli jednocześnie przyjmować Ortanol® (omeprazol) 20 mg, doustnie (1 kapsułka) codziennie przed śniadaniem przez cały cykl leczenia Voltaren® (diklofenak).

Okres 2. Po zakończeniu rekrutacji 22 pacjentów rozpoczął się okres badania 2. W okresie 2 nowo włączeni pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z 5 grup terapeutycznych: RPH-104 20 mg, 40 mg, 80 mg i 160 mg oraz aktywna kontrola (Voltaren® (diklofenak)). Zaplanowano włączenie 14 pacjentów do grup RPH-104 w Okresie 2 i 7 pacjentów do grupy Voltaren® (diklofenak).

Rejestracja pacjentów w Okresie 1 i Okresie 2 była sekwencyjna. Nie było przerwy między rekrutacją pacjentów w Okresie 1 i Okresie 2. Projekt badania obejmował badanie przesiewowe (24 godziny), 11 wizyt w ośrodku badawczym i rozmowę telefoniczną pod koniec 60-dniowego okresu obserwacji.

Łączna liczba pacjentów, których planowano włączyć do badania: 85 (15 pacjentów w grupie leczenia RPH-104 4 mg i 14 pacjentów w każdej z pozostałych grup leczenia). Ze względu na niski wskaźnik rekrutacji pacjentów do badania oraz negatywny wpływ pandemii COVID-19 na rekrutację, decyzją sponsora przeprowadzono tymczasową analizę danych 47 pacjentów włączonych do badania według stanu na listopad 2020 r. w celu oceny możliwości kontynuacji rekrutacji i dalszego prowadzenia badania.

Pacjentom nietolerującym bólu pozwolono otrzymać lek doraźny, acetonid triamcynolonu 40 mg domięśniowo, w celu zintensyfikowania terapii 2 godziny po podaniu badanego produktu. Jeśli napad powrócił po zastosowaniu leku doraźnego, leczenie prowadzono zgodnie ze standardową praktyką szpitala.

Pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności oceniano 72 godziny po zakończeniu podawania badanego leku. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności oceniano przez 45 dni okresu leczenia i obserwacji. Parametry bezpieczeństwa oceniano przez 60 dni leczenia i obserwacji. Całkowity czas trwania badania dla ochotnika nie przekraczał 70 dni.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

47

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Federacja Rosyjska
      • Moscow, Federacja Rosyjska, 111539
        • Moscow City State Healthcare Institution "O.M. Filatov Municipal Clinical Hospital No. 15" of the Moscow Department of Healthcare
      • Moscow, Federacja Rosyjska, 119049
        • State Budgetary Healthcare Institution of Moscow City "Municipal Clinical Hospital No.1 named after N.I. Pirogov" of Moscow Department of Healthcare
      • Moscow, Federacja Rosyjska, 119991
        • Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)
      • Moscow, Federacja Rosyjska, 123182
        • State Budgetary Healthcare Institution of Moscow City "Municipal Clinical Hospital No.52" of Moscow Department of Healthcare
      • Nizhny Novgorod, Federacja Rosyjska, 603018
        • State Budgetary Institution of Healthcare of Nizhny Novgorod region "City Clinical hospital #13 of Avozavodskiy district"
      • Orenburg, Federacja Rosyjska, 460000
        • Federal State Budgetary Education Institution of Higher Education "Orenburg State Medical University" under Ministry of Healthcare of Russian Federation
      • Saint Petersburg, Federacja Rosyjska, 190068
        • St. Petersburg State Budgetary Healthcare Institution "Clinical Rheumatological Hospital No.25"
      • Saint Petersburg, Federacja Rosyjska, 192242
        • State Budget Institution "Saint Petersburg Research Insitute of emergency care named after I.I. Dzhanelidze
      • Saint Petersburg, Federacja Rosyjska, 196143
        • Limited Liability Company "Scientific Research Center Eco-Safety"
      • Tula, Federacja Rosyjska, 300053
        • State Insitution of healthcare "Tula regional clinical dermatovenerologic dispensary"
      • Yaroslavl, Federacja Rosyjska, 150003
        • State Autonomous Healthcare Institution of the Yaroslavl Region "N.V. Solovyev Clinical Emergency Hospital"

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 80 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • 1. Uczestnik wyraził świadomą zgodę na udział w tym badaniu; formularz świadomej zgody został podpisany zarówno przez pacjenta, jak i przez Badacza;
  • 2. Ustalone rozpoznanie dny moczanowej według kryteriów klasyfikacji dny moczanowej ustalonych przez American College of Rheumatology (ACR) i European League Against Rheumatism (EULAR) w 2015 r.;
  • 3. Ból co najmniej jednego stawu podczas badania przesiewowego i bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii badanymi lekami o natężeniu od 50 mm do 100 mm według wizualnej skali analogowej (VAS);
  • 4. Rozwój ostrego napadu dny moczanowej w ciągu 120 godzin (5 dni) przed datą randomizacji;
  • 5. Historia 1 lub więcej ostrych napadów dny moczanowej przed wizytą przesiewową;
  • 6. Pacjenci otrzymujący leki obniżające stężenie kwasu moczowego powinni kontynuować przyjmowanie tych leków w stałej dawce przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i przez cały okres badania; pacjenci nieotrzymujący leków obniżających stężenie kwasu moczowego mogą rozpocząć leczenie po zakończeniu badania;
  • 7. Wskaźnik masy ciała ≤40 kg/m2;
  • 8. odstęp QTcF ≤450 ms dla mężczyzn i ≤470 ms dla kobiet w EKG podczas badania przesiewowego;
  • 9. Dla kobiet w wieku rozrodczym: negatywny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego na badaniu przesiewowym;
  • 10. Zgoda kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyzny mającego partnerki w wieku rozrodczym na powstrzymanie się od współżycia seksualnego lub stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres badania i przez 60 dni po RPH -104 podanie (jeśli pacjent otrzymał RPH-104);
  • 11. W ocenie badacza pacjent jest w stanie spełnić wymagania protokołu badania

Kryteria wyłączenia:

  • 1. Pacjent otrzymał terapię ibuprofenem w dawce do 400 mg włącznie w ciągu 4 godzin lub >400 mg w ciągu 8 godzin przed randomizacją.
  • 2. Pacjent otrzymał terapię diklofenakiem w dawce do 50 mg włącznie w ciągu 8 godzin lub >50 mg w ciągu 24 godzin przed randomizacją.
  • 3. Pacjent otrzymał jakikolwiek inny niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) w ciągu 24 godzin przed randomizacją;
  • 4. Pacjent otrzymał opioidy w ciągu 48 godzin przed randomizacją;
  • 5. Pacjent otrzymał metamizol lub leki zawierające metamizol w ciągu 12 godzin przed randomizacją;
  • 6. Pacjent otrzymał dowolny lek o działaniu przeciwbólowym (w tym paracetamol) w ciągu 6 godzin przed randomizacją;
  • 7. Pacjent otrzymał długo działający NLPZ (okres półtrwania ≥24 godziny) w ciągu 5 okresów półtrwania lub 1 miesiąc przed randomizacją, w zależności od tego, który okres jest dłuższy;
  • 8. Pacjent otrzymał naproksen o przedłużonym uwalnianiu, meloksykam, nabumeton, celekoksyb, etorykoksyb lub indometacynę w ciągu 5 dni przed randomizacją;
  • 9 . Chora otrzymywała kortykosteroidy (w tym ich podanie dostawowe i inhalacje) w ciągu 4 tygodni przed randomizacją;
  • 10. Pacjent otrzymał kolchicynę w ciągu 7 dni przed randomizacją;
  • 11. Nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania NLPZ;
  • 12. Przeciwwskazania do stosowania kapsułek Ortanol® 20 mg;
  • 13. Przewlekła niewydolność serca klasa czynnościowa II-IV (klasyfikacja NYHA);
  • 14. Występowanie lub obecne klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu lub klinicznie istotne tachyarytmie przedsionkowe;
  • 15. Niestabilna dławica piersiowa lub stabilna dławica wysiłkowa III lub IV klasy czynnościowej;
  • 16. Dna wtórna, dna wywołana chemioterapią, dna wywołana ołowiem lub przeszczepem;
  • 17. Reumatoidalne zapalenie stawów, potwierdzone lub podejrzewane zakaźne zapalenie stawów lub jakikolwiek inny rodzaj ostrego zapalenia stawów;
  • 18. Klinicznie istotne zaburzenia czynności nerek określone na podstawie klirensu kreatyniny (oszacowanego za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) <60 ml/min lub pacjentów poddawanych hemodializie;
  • 19. Zaburzenia krzepnięcia krwi; historia krwawień z przewodu pokarmowego lub perforacji;
  • 20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
  • 21. Planowy zabieg chirurgiczny lub poważna interwencja chirurgiczna (drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak wprowadzenie cewnika lub biopsja szpiku kostnego, nie stanowią kryteriów wykluczenia) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu leczniczego;
  • 22. Obecne lub podejrzewane zakażenie wirusem HIV, HBsAg, przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCVAb), innymi ostrymi lub przewlekłymi infekcjami bakteryjnymi, grzybiczymi lub wirusowymi w momencie włączenia osoby do badania;
  • 23. Obecność czynników ryzyka zachorowania na gruźlicę na podstawie wyników oceny za pomocą Kwestionariusza Oceny Ryzyka Gruźlicy podczas badania przesiewowego lub stwierdzona gruźlica lub inna choroba zakaźna płuc lub oskrzeli na podstawie wyników badania RTG klatki piersiowej w dwóch projekcjach wykonanych w ciągu 3 miesięcy przed wizytą przesiewową lub konieczność stosowania terapii lekami przeciwgruźliczymi, takimi jak izoniazyd w trakcie badania;

  • 24. Neutropenia, leukopenia lub małopłytkowość stwierdzona na podstawie następujących parametrów laboratoryjnych ocenianych podczas skriningu:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) <1,5 x 10^9/l;
    2. Liczba białych krwinek <4,0 x 10^9/L
    3. liczba płytek krwi <150 x 10^9/l;
  • 25. Uodpornienie żywymi szczepionkami w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem badanego do badania lub planowanym szczepieniem w ciągu 60 dni po przewidywanej dacie pierwszej dawki badanego leku;
  • 26. Historia reakcji alergicznych na leki biologiczne, Voltaren® (diklofenak) lub Ortanol® (omeprazol);
  • 27. Przeciwwskazania do iniekcji podskórnych, domięśniowych, dożylnych lub dostawowych;
  • 28. Nowotwór złośliwy w wywiadzie (z wyjątkiem pacjentek ze zlokalizowanym rakiem podstawnokomórkowym skóry in situ lub rakiem szyjki macicy in situ, które można włączyć do badania bezpośrednio po leczeniu tej choroby), chyba że jest w remisji od ≥5 lat , a także pacjentów, którzy są badani pod kątem raka lub pacjentów z podejrzeniem choroby nowotworowej;
  • 29. Stan lub choroba, które zdaniem Badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa badanego leku;
  • 30. Wszelkie inne stany i choroby, takie jak niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowane nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca, zaostrzenie choroby wrzodowej, klinicznie istotne choroby wątroby, choroby nerek, niekontrolowana dysfunkcja tarczycy, niezagojone rany, wrzody lub złamania kości, zaburzenia psychiczne, niekontrolowana padaczka , uzależnienie od narkotyków, które mogłoby uniemożliwić pacjentowi przestrzeganie niniejszego protokołu badania.
  • 31. Pacjent otrzymał leki biologiczne lub badane produkty lecznicze w ciągu 5 okresów półtrwania tych leków lub 3 miesiące przed randomizacją, w zależności od tego, który okres jest dłuższy;
  • 32. Oddawanie krwi lub utrata krwi ≥400 ml w ciągu 8 tygodni przed randomizacją.
  • 33. Pacjent był już randomizowany w tym badaniu klinicznym.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: RPH - 4mg
Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej RPH-104, 4 mg, podskórnie w pojedynczej dawce. W celu podania RPH-104 w dawce 4 mg wstrzykuje się 0,1 ml roztworu RPH-104.
Lek: RPH - 104
roztwór do podawania podskórnego 40 mg/ml, 2 ml w szklanej fiolce o pojemności 4 ml
Eksperymentalny: RPH - 20 mg
Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej RPH-104, 20 mg, podskórnie w pojedynczej dawce. W celu podania RPH-104 w dawce 20 mg wstrzykuje się 0,5 ml roztworu RPH-104.
Lek: RPH - 104
roztwór do podawania podskórnego 40 mg/ml, 2 ml w szklanej fiolce o pojemności 4 ml
Eksperymentalny: RPH - 40 mg
Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej RPH-104, 40 mg, podskórnie w pojedynczej dawce. W celu podania RPH-104 w dawce 40 mg wstrzykuje się 1 ml roztworu RPH-104.
Lek: RPH - 104
roztwór do podawania podskórnego 40 mg/ml, 2 ml w szklanej fiolce o pojemności 4 ml
Eksperymentalny: RPH - 80 mg
Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej RPH-104, 80 mg, podskórnie w pojedynczej dawce. W celu podania RPH-104 w dawce 80 mg należy wstrzyknąć 2 ml (cała fiolka) roztworu RPH-104.
Lek: RPH - 104
roztwór do podawania podskórnego 40 mg/ml, 2 ml w szklanej fiolce o pojemności 4 ml
Eksperymentalny: RPH - 160 mg
Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej RPH-104, 160 mg, dwa wstrzyknięcia podskórne po 80 mg, podawane w różne miejsca wstrzyknięć. (1 fiolka z 2 ml roztworu na każde miejsce)
Lek: RPH - 104
roztwór do podawania podskórnego 40 mg/ml, 2 ml w szklanej fiolce o pojemności 4 ml
Aktywny komparator: Voltaren® (diklofenak)
Osoby losowo przydzielone do grupy otrzymującej Voltaren® (diklofenak) doustnie z wodą w dawce 50 mg trzy razy dziennie przez 3 dni (całkowita dawka dobowa 150 mg), następnie 25 mg trzy razy dziennie przez 9 dni (całkowita dawka dobowa 75 mg)
Lek: Voltaren®
Tabletki powlekane dojelitowo, 25 mg i 50 mg
Inne nazwy:
  • Diklofenak

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana natężenia bólu ocenianego stawu po 72 godzinach od rozpoczęcia leczenia w porównaniu do stanu wyjściowego
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i dzień 4 (72 godziny po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem)
Zmiana natężenia bólu w ocenianym stawie po 72 godzinach od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem mierzona za pomocą Wizualnej Skali Analogowej (VAS) w porównaniu z wartością wyjściową. VAS jest papierową skalą 100 mm ze wskazaniami: „Brak bólu” po lewej stronie skali (punkt 0 mm) i „Najsilniejszy ból w historii” po prawej stronie skali (punkt 100 mm). ) Lepszym wynikiem byłby „Brak bólu”, gorszym wynikiem byłby „Najsilniejszy ból, jakiego kiedykolwiek doświadczyłem”.
Wartość wyjściowa i dzień 4 (72 godziny po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem)

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana natężenia bólu ocenianego stawu po 15, 30, 45 minutach, 1, 1,5, 2, 4, 8, 24, 48, 72 godzinach, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 Po rozpoczęciu leczenia i w porównaniu z wartością wyjściową
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i 15, 30, 45 minut, 1, 1,5, 2, 4, 8, 24, 48, 72 godziny w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia
Zmiana natężenia bólu ocenianego stawu po 15, 30, 45 minutach, 1, 1,5, 2, 4, 8, 24, 48, 72 godzinach, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem mierzony za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS) i porównywany z wartością wyjściową. VAS jest papierową skalą 100 mm ze wskazaniami: „Brak bólu” po lewej stronie skali (punkt 0 mm) i „Najsilniejszy ból w historii” po prawej stronie skali (punkt 100 mm). ) Lepszym wynikiem byłby „Brak bólu”, gorszym wynikiem byłby „Najsilniejszy ból, jakiego kiedykolwiek doświadczyłem”.
Wartość wyjściowa i 15, 30, 45 minut, 1, 1,5, 2, 4, 8, 24, 48, 72 godziny w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia
Odsetek pacjentów, którzy ocenili odpowiedź na terapię badanym lekiem jako „doskonałą” lub „dobrą”
Ramy czasowe: 15, 30, 45 minut, 1, 1,5, 2, 4, 8, 24, 48, 72 godziny, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem

Odsetek pacjentów, którzy ocenili odpowiedź na terapię badanym lekiem jako „doskonałą” lub „dobrą” w ciągu 15, 30, 45 minut, 1, 1,5, 2, 4, 8, 24, 48, 72 godzin, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem.

Odpowiedź pacjenta na terapię oceniano w postaci tabel częstości według punktów oceny i grup terapeutycznych. Wskaźniki odpowiedzi określono w formularzu oceny jako: „Doskonały”, „Dobry”, „Dostateczny”, „Słaby”, „Zły” (gdzie „doskonały” oznacza najlepszą możliwą odpowiedź na leczenie, a „słaby” oznacza najgorsza odpowiedź na leczenie).
15, 30, 45 minut, 1, 1,5, 2, 4, 8, 24, 48, 72 godziny, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana szybkości obrzęku ocenianego stawu ocenianego po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i 24, 48, 72 godziny, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana szybkości obrzęku ocenianego stawu oceniana po 24, 48, 72 godzinach, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową. Stopień obrzęku określono w formularzu oceny jako: „brak” = brak obrzęku, „łagodny” = wyczuwalny obrzęk, „umiarkowany” = obrzęk widoczny, „poważny” = uwypuklenie poza stawem (gdzie „poważny” oznaczał najgorsze możliwe stopień obrzęku i „brak” był najlepszym wynikiem).
Wartość wyjściowa i 24, 48, 72 godziny, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana stopnia tkliwości ocenianego stawu ocenianego po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i 24, 48, 72 godziny, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana częstości tkliwości ocenianego stawu oceniana po 24, 48, 72 godzinach, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową. Stopnie czułości: „nieobecny” = brak tkliwości, „łagodny” = tkliwość przy dotyku, „umiarkowany” = ból i wzdrygnięcie, „silny” = ból, wzdrygnięcie i cofnięcie kończyny (gdzie „silny” oznacza najgorszy możliwy stopień tkliwości a „nieobecny” to najlepszy wynik).
Wartość wyjściowa i 24, 48, 72 godziny, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana częstości rumienia ocenianego stawu ocenianego po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i 24, 48, 72 godziny, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana częstości występowania rumienia ocenianego stawu oceniana po 24, 48, 72 godzinach, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową. częstość „rumienia” określono jako „brak”, „obecność”, „niemożliwe do oceny”.
Wartość wyjściowa i 24, 48, 72 godziny, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana częstości ograniczeń ruchowych w określonych przedziałach czasowych po rozpoczęciu leczenia
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa oraz po 24, 48, 72 godzinach, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana częstości ograniczeń ruchowych ocenianego stawu oceniana po 24, 48, 72 godzinach, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową. Do oceny zastosowano skalę kategoryczną zgodną z Formularzem oceny (Ocena Badacza) ograniczenia poruszania się. Wskaźniki ograniczeń ruchu (amplituda ruchów) zostały określone w formularzu oceny jako „1 – Zakres normalny”, „2 – Zakres nieznacznie ograniczony”, „3 – Zakres umiarkowanie ograniczony”, „4 – Zakres mocno ograniczony” i „5 - Wspólny ruch jest niemożliwy” (gdzie wyższy wynik oznacza gorszy wynik).
Wartość wyjściowa oraz po 24, 48, 72 godzinach, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Czas do osiągnięcia 50% zmniejszenia natężenia bólu w ocenianym stawie w stosunku do wartości wyjściowej
Ramy czasowe: Wyjściowy i jeden z pomiarów natężenia bólu zgodnie z harmonogramem: 15, 30, 45 minut, 1, 1,5, 2, 4, 8, 24, 48, 72 godziny, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia

Czas do osiągnięcia 50% zmniejszenia natężenia bólu ocenianego stawu w stosunku do wyjściowego poziomu VAS.

VAS jest papierową skalą 100 mm z oznaczeniami: „Brak bólu” po lewej stronie skali (punkt 0 mm) i „Najsilniejszy ból w historii” po prawej stronie skali (punkt 100 mm). ). Lepszym wynikiem byłby „Brak bólu”, gorszym wynikiem byłby „Najsilniejszy ból, jakiego kiedykolwiek doświadczył”.
Wyjściowy i jeden z pomiarów natężenia bólu zgodnie z harmonogramem: 15, 30, 45 minut, 1, 1,5, 2, 4, 8, 24, 48, 72 godziny, w dniach 5, 6, 10, 15, 18, 22, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia
Czas do zastosowania leku doraźnego
Ramy czasowe: od daty/godziny podania IP (pierwszej dawki) do daty/godziny pierwszego zastosowania leku doraźnego, do dnia 60
Czas do zastosowania leku doraźnego obliczono jako czas w godzinach od daty/godziny podania (pierwszej dawki) badanego produktu do daty/godziny pierwszego zastosowania leku doraźnego.
od daty/godziny podania IP (pierwszej dawki) do daty/godziny pierwszego zastosowania leku doraźnego, do dnia 60
Odsetek pacjentów, którzy otrzymali środek terapii ratunkowej
Ramy czasowe: 72 godziny po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Odsetek pacjentów, którzy otrzymali lek ratunkowy w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia terapii produktem badanym
72 godziny po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Odsetek pacjentów, którzy otrzymali środek terapii ratunkowej
Ramy czasowe: do dnia 60
Odsetek pacjentów, którzy otrzymywali lek ratunkowy przez cały okres leczenia
do dnia 60
Zmiany parametrów Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ): Indeks Niepełnosprawności
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem

Zmiany parametrów Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ) w 15, 29 i 45 dniu po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu do stanu wyjściowego.

(Wynik dla każdej z 8 kategorii („Ubieranie się i pielęgnacja”, „Stawanie”, „Jedzenie”, „Chodzenie”, „Higiena”, „Zasięg”, „Chwyt”, „Czynności”) kwestionariusza HAQ został obliczony jako maksymalny wynik odpowiedzi (w skali porządkowej od 0 (najlepiej) do 3 (najgorzej): bez trudności (0); z pewnymi trudnościami (1); z dużymi trudnościami (2); i niezdolny do wykonania (3) ) na pytania należące do tej kategorii. Jeżeli pacjent wymagał pomocy z zewnątrz lub którejkolwiek z wymienionych pomocy lub urządzeń do wykonania czynności związanych z daną kategorią, to tej kategorii przypisywano „2” punkty, jeżeli punkt nie był równy „3”, tj. punkty „0” oraz „1” wzrosła do „2”. Obliczono sumę punktów za oceniane kategorie i podzielono przez liczbę kategorii, co daje wskaźnik niepełnosprawności w przedziale od 0 do 3.)
Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiany w parametrach Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ): powstające
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem

Zmiany parametrów Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ) w 15, 29 i 45 dniu po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu do stanu wyjściowego.

Wynik obliczono jako maksymalną liczbę odpowiedzi (w skali porządkowej od 0 do 3) na pytania należące do tej kategorii. Pacjentów pytano o ich zdolność do wykonania tych zadań w ciągu ostatniego tygodnia przy użyciu następujących kategorii: bez trudności (0); z pewnym trudem (1); z dużym trudem (2); i nie może zrobić (3). Wyniki każdego zadania zostały zsumowane i uśrednione, aby uzyskać ogólny wynik w zakresie od 0 (najlepszy) do 3 (najgorszy).

Jeżeli pacjent wymagał pomocy z zewnątrz lub którejkolwiek z wymienionych pomocy lub urządzeń do wykonania czynności związanych z daną kategorią, to tej kategorii przypisywano „2” punkty, jeżeli punkt nie był równy „3”, tj. punkty „0” oraz „1” wzrosła do „2”.
Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiany parametrów Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ): Jedzenie
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem

Zmiany parametrów Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ) w 15, 29 i 45 dniu po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu do stanu wyjściowego.

Wynik obliczono jako maksymalną liczbę odpowiedzi (w skali porządkowej od 0 do 3) na pytania należące do tej kategorii. Pacjentów pytano o ich zdolność do wykonania tych zadań w ciągu ostatniego tygodnia przy użyciu następujących kategorii: bez trudności (0); z pewnym trudem (1); z dużym trudem (2); i nie może zrobić (3). Wyniki każdego zadania zostały zsumowane i uśrednione, aby uzyskać ogólny wynik w zakresie od 0 (najlepszy) do 3 (najgorszy).

Jeżeli pacjent wymagał pomocy z zewnątrz lub którejkolwiek z wymienionych pomocy lub urządzeń do wykonania czynności związanych z daną kategorią, to tej kategorii przypisywano „2” punkty, jeżeli punkt nie był równy „3”, tj. punkty „0” oraz „1” wzrosła do „2”.
Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiany parametrów Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ): Chodzenie
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem

Zmiany parametrów Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ) w 15, 29 i 45 dniu po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu do stanu wyjściowego.

Wynik obliczono jako maksymalną liczbę odpowiedzi (w skali porządkowej od 0 do 3) na pytania należące do tej kategorii. Pacjentów pytano o ich zdolność do wykonania tych zadań w ciągu ostatniego tygodnia przy użyciu następujących kategorii: bez trudności (0); z pewnym trudem (1); z dużym trudem (2); i nie może zrobić (3). Wyniki każdego zadania zostały zsumowane i uśrednione, aby uzyskać ogólny wynik w zakresie od 0 (najlepszy) do 3 (najgorszy).

Jeżeli pacjent wymagał pomocy z zewnątrz lub którejkolwiek z wymienionych pomocy lub urządzeń do wykonania czynności związanych z daną kategorią, to tej kategorii przypisywano „2” punkty, jeżeli punkt nie był równy „3”, tj. punkty „0” oraz „1” wzrosła do „2”.
Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiany parametrów Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ): Higiena
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem

Zmiany parametrów Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ) w 15, 29 i 45 dniu po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu do stanu wyjściowego.

Wynik obliczono jako maksymalną liczbę odpowiedzi (w skali porządkowej od 0 do 3) na pytania należące do tej kategorii. Pacjentów pytano o ich zdolność do wykonania tych zadań w ciągu ostatniego tygodnia przy użyciu następujących kategorii: bez trudności (0); z pewnym trudem (1); z dużym trudem (2); i nie może zrobić (3). Wyniki każdego zadania zostały zsumowane i uśrednione, aby uzyskać ogólny wynik w zakresie od 0 (najlepszy) do 3 (najgorszy).

Jeżeli pacjent wymagał pomocy z zewnątrz lub którejkolwiek z wymienionych pomocy lub urządzeń do wykonania czynności związanych z daną kategorią, to tej kategorii przypisywano „2” punkty, jeżeli punkt nie był równy „3”, tj. punkty „0” oraz „1” wzrosła do „2”.
Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiany parametrów Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ): Chwyt
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem

Zmiany parametrów Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ) w 15, 29 i 45 dniu po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu do stanu wyjściowego.

Wynik obliczono jako maksymalną liczbę odpowiedzi (w skali porządkowej od 0 do 3) na pytania należące do tej kategorii. Pacjentów pytano o ich zdolność do wykonania tych zadań w ciągu ostatniego tygodnia przy użyciu następujących kategorii: bez trudności (0); z pewnym trudem (1); z dużym trudem (2); i nie może zrobić (3). Wyniki każdego zadania zostały zsumowane i uśrednione, aby uzyskać ogólny wynik w zakresie od 0 (najlepszy) do 3 (najgorszy).

Jeżeli pacjent wymagał pomocy z zewnątrz lub którejkolwiek z wymienionych pomocy lub urządzeń do wykonania czynności związanych z daną kategorią, to tej kategorii przypisywano „2” punkty, jeżeli punkt nie był równy „3”, tj. punkty „0” oraz „1” wzrosła do „2”.
Wartość wyjściowa oraz 15, 29 i 45 dni po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Farmakokinetyka (PK) - obszar pod stężeniem RPH-104 w osoczu pod podskórnym podaniem
Ramy czasowe: Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
W tym pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu w okresie pomiędzy kolejnymi dawkami (AUC0-tau)
Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
Farmakokinetyka (PK) - obszar pod stężeniem substancji czynnej - RPH-104 pod podskórnie
Ramy czasowe: Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
W tym pole pod krzywą zależności stężenia substancji czynnej od czasu od zera (przed podaniem leku) do nieskończoności (AUC0-∞)
Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
Farmakokinetyka (PK) — maksymalne stężenie substancji czynnej — RPH-104 po podaniu podskórnym
Ramy czasowe: Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
W tym Maksymalne stężenie substancji czynnej (Cmax)
Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
Farmakokinetyka (PK) RPH-104 po podaniu podskórnym
Ramy czasowe: Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
W tym stała eliminacji (Kel)
Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
Farmakokinetyka (PK) — czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia substancji czynnej — RPH-104 po podaniu podskórnym
Ramy czasowe: Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
W tym czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia substancji czynnej (tmax)
Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
Farmakokinetyka (PK) — końcowy okres półtrwania — RPH-104 po podaniu podskórnym
Ramy czasowe: Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
W tym końcowy okres półtrwania (T 1/2)
Wyjściowo i po 2,8,24,48,72 godzinach, w dniach 5,6,10,15,18,22,29,45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem i podczas wizyty kontrolnej (w przypadku przedwczesnego wycofania pacjenta)
Zmiana stężenia w surowicy wysokoczułego CRP (Hs-CRP) w określonych ramach czasowych
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach, w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana stężenia wysokoczułego CRP (hs-CRP) w surowicy po 24, 72 godzinach, w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową
Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach, w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana wskaźnika białka amyloidu A w surowicy w określonych ramach czasowych
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana wskaźnika białka A amyloidu w surowicy po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową
Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana poziomu cytokin w surowicy: IL-1α
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana stężenia IL-1α w surowicy po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową
Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana poziomu cytokin w surowicy: IL-1β
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana stężenia IL-1β w surowicy po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową
Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana stężenia cytokin w surowicy: Antagonista receptora interleukiny -1 (IL-1RA)
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana stężenia IL-1RA w surowicy po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową
Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana poziomu cytokin w surowicy: IL-6
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana stężenia IL-6 w surowicy po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową
Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana poziomu cytokin w surowicy: IL-8
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana stężenia IL-8 w surowicy po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową
Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana stężenia cytokin w surowicy: czynnik martwicy nowotworu (TNF-α)
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem
Zmiana stężenia TNF-α w surowicy po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem w porównaniu z wartością wyjściową
Wartość wyjściowa i po 24, 72 godzinach oraz w dniach 5, 6, 15, 29 i 45 po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

R-Pharm

Współpracownicy

Covance
Data Matrix Solutions
ZAO Unimed Laboratories
Pharmaceutical Analytics Center LLC
OCT Rus Ltd.

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

26 marca 2018

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

16 marca 2020

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

12 maja 2020

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

5 sierpnia 2019

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

22 sierpnia 2019

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

26 sierpnia 2019

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

25 lipca 2022

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

23 marca 2022

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2022

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • CL04018054

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj