CRAFT: Badanie fazy II NCT-PMO-1602

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie pisemnej świadomej zgody
• Zdolność pacjenta do zrozumienia protokołu i przestrzegania go przez cały czas trwania badania, w tym leczenia oraz planowanych wizyt i badań
• Rozpoznanie przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego nowotworu złośliwego
• Postępująca choroba
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego i która nadaje się do powtórnej oceny
• Uprzednie podanie co najmniej jednej standardowej chemioterapii w przypadku pierwotnego i/lub nawrotu choroby nowotworowej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Pacjenci muszą otrzymać standardową terapię lub nie mają dostępnej standardowej terapii. Lub, w opinii badacza, zostali uznani za niekwalifikujących się do określonej formy standardowej terapii z powodów medycznych.
• Stan wydajności ECOG ≤2
• Wiek ≥18 lat, bez górnej granicy wieku
• Postmenopauza lub dowód braku możliwości rodzenia dzieci.
• Pacjentki w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej, których partnerzy w wieku rozrodczym są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Należy je rozpocząć natychmiast po podpisaniu formularza świadomej zgody i kontynuować przez cały okres leczenia badanego leku plus co najmniej siedem miesięcy dla obu płci po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Dostępność pełnych informacji o ostatnim zabiegu medycznym wykonanym przed udziałem w badaniu, tj. stan remisji przed rozpoczęciem leczenia, dawkowanie i czas przyjmowania leków, stan remisji i data progresji po leczeniu (w celu obliczenia PFS 1)
• Dla pacjentów włączonych na podstawie badań molekularnych innych niż NCT/DKTK MASTER oraz dla pacjentów z analizą w NCT/DKTK MASTER wykonaną ponad 3 miesiące (data pobrania tkanki) przed planowanym włączeniem do badania, nowa biopsja guza przed rozpoczęciem badania leczenie jest obowiązkowe. Jednak pacjenci mogą zostać włączeni do badania z archiwalnymi tkankami nie starszymi niż 3 miesiące na podstawie indywidualnej dyskusji z PI.

Kryteria włączenia specyficzne dla ramienia określone przez sekwencjonowanie całego genomu i sekwencjonowanie RNA w NCT/DKTK MASTER lub identyfikację za pomocą panelu genów przeprowadzonego w certyfikowanym laboratorium. tablica guza na podstawie wyników z NCT/DKTK MASTER (dla wszystkich ramion) lub wyników z innych badań molekularnych, m.in. test panelowy genów, wykonany w certyfikowanym laboratorium (dla ramion 1-6). Udział w próbie jest możliwy tylko na podstawie raportu NCT/DKTK MASTER MTB potwierdzającego zakwalifikowanie się do próby.

• Ramię 1 (BRAF V600E/K): mutacja BRAF V600E/K
• Ramię 2 (ERBB2): amplifikacja/nadekspresja ERBB2, aktywacja mutacji ERBB2
• Ramię 3 (ALK): rearanżacja ALK lub mutacje aktywujące ALK, w tym alternatywna inicjacja transkrypcji (ALK-ATI) lub fuzje RET
• Ramię 4 (PI3K-AKT): Aktywacja mutacji PIK3CA lub AKT; inne aberracje przewidujące zwiększoną aktywność szlaku PI3K-AKT, m.in. Ubytek PTEN w podmiotach bez aprobaty na taksany tj. nab-Paclitaxel, Paclitaxel czy Docetaxel
• Ramię 5: (PI3K-AKT-TAX): Aktywacja mutacji PIK3CA lub AKT; inne aberracje przewidujące zwiększoną aktywność szlaku PI3K-AKT, m.in. Strata PTEN w podmiotach posiadających aprobatę dla taksanów tj. nab-Paclitaxel, Paclitaxel czy Docetaxel
• Ramię 6 (MAPK): Aberracje inne niż BRAF V600E/K przewidujące zwiększoną aktywność szlaku RAF-MEK-ERK
• Ramię 7 (Uchylanie się od odpowiedzi immunologicznej): Duże obciążenie nowotworem mutacjami i/lub specyficzne zmiany przewidujące wrażliwość na hamowanie PD1/PDL1 (np. Niedobór naprawy błędnego sparowania DNA lub amplifikacja i/lub nadekspresja PDL1), niekwalifikowalność do sześciu określonych ramion

Kryteria wykluczenia (ogólne):

• Inny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem wskazania do badania w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1 lub innych nowotworów złośliwych, które zostały wyleczone leczonych bez objawów choroby przez ≥5 lat
• Jednoczesne lub wcześniejsze leczenie w ciągu 30 dni przed C1D1 w innym interwencyjnym badaniu klinicznym z eksperymentalną terapią przeciwnowotworową
• Utrzymująca się toksyczność (≥stopień 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia
• Kliniczne objawy czynnej infekcji (>stopień 2 według CTCAE wersja 5.0)
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) i pacjentów z obniżoną odpornością
• Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu A
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), definiowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) u pacjentów na początku badania z zakażeniem HBV w przeszłości lub ustąpiącym, definiowane jako ujemny wynik testu na obecność HBsAg i dodatni całkowity wynik przeciwciał przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb ) na początku badania , kwalifikują się do badania , jeśli wykluczono aktywne zakażenie HBV na podstawie miana wirusa HBV DNA zgodnie z lokalnymi wytycznymi
• Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV na początku badania, potwierdzony przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) dodatni na obecność RNA HCV
• Demencja lub znaczne upośledzenie stanu poznawczego
• Padaczka wymagająca leczenia farmakologicznego
• Ciąża lub karmienie piersią
• Niezdolność do przyjmowania leków doustnych lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
• Poważna operacja w ciągu czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Ogólnoustrojowa chemioterapia lub radioterapia w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub w dłuższym okresie, w zależności od charakterystyki zastosowanych środków (co najmniej pięć okresów półtrwania)
• Niewydolność serca New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
• Ciężkie zaburzenie wentylacji obturacyjnej lub restrykcyjnej
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
• Pacjenci z klinicznym podejrzeniem czynnej gruźlicy
• Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku
• Przyjmuje lub wymaga dalszego stosowania któregokolwiek z zabronionych jednocześnie leków wymienionych w 5.10
• Jakakolwiek jednoczesna terapia przeciwnowotworowa.
• Znane podejrzenie czynnego nadużywania alkoholu lub narkotyków

• Nowotwory hematologiczne i pierwotne guzy mózgu. Pacjenci ze stwierdzonymi postępującymi przerzutami do mózgu stwierdzonymi za pomocą seryjnych badań obrazowych lub pogarszającą się funkcją neurologiczną w opinii lekarza prowadzącego nie kwalifikują się. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu i pacjenci z objawowym niekontrolowanym uciskiem na rdzeń kręgowy nie kwalifikują się. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, pod warunkiem, że pacjent nie doświadczył napadu lub nie miał klinicznie istotnej zmiany stanu neurologicznego w ciągu trzech miesięcy przed włączeniem. Wszyscy pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu muszą być stabilni klinicznie przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu leczenia i odstawić steroidy przez jeden miesiąc, w obu przypadkach przed włączeniem do badania. Pacjenci z bezobjawową, nieleczoną chorobą OUN mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

  • Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN
  • Brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia, móżdżku lub w odległości do 10 mm od aparatu wzrokowego (nerwy wzrokowe i skrzyżowanie)
  • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
  • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w chorobie OUN; dopuszczeni są pacjenci przyjmujący stabilną dawkę leków przeciwdrgawkowych

• Choroba immunologiczna, jak określono poniżej (dotyczy wszystkich pacjentów na początku badania z wyjątkiem ramienia 3 (alektynib))

  • Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych; niedoczynność tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego (pacjenci otrzymujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy kwalifikują się do tego badania) i cukrzycę typu I (pacjenci otrzymujący stałą dawkę insuliny kwalifikują się do tego badania).
  • Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub czynnego zapalenia płuc; dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
  • Łuszczycowe zapalenie stawów (jednak pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym lub bielactwem z objawami dermatologicznymi są dopuszczani tylko pod warunkiem spełnienia następujących warunków:
  • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania
  • Brak ostrych zaostrzeń stanu podstawowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagający PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksat, retinoidy, środki biologiczne, doustne inhibitory kalcyneuryny, silne działanie lub doustne steroidy]).