CRAFT: Die Phase-II-Studie NCT-PMO-1602

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung
• Fähigkeit des Patienten, das Protokoll für die Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten, einschließlich Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen
• Diagnose einer metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Malignität
• Progressive Krankheit
• Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Computertomographie oder Magnetresonanztomographie genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist
• Vorherige Verabreichung von mindestens einer Standard-Chemotherapie für primäre und/oder rezidivierende Malignome gemäß den aktuellen Richtlinien. Die Patienten müssen eine Standardtherapie erhalten haben oder keine Standardtherapie zur Verfügung haben. Oder nach Ansicht des Prüfarztes aus medizinischen Gründen für eine bestimmte Form der Standardtherapie nicht geeignet sind.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2
• Alter ≥18 Jahre, keine Altersobergrenze
• Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status.
• Gebärfähige Patientinnen und männliche Patienten mit sexuell aktiven Partnern im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen. Diese sollten unmittelbar nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung begonnen und während der gesamten Dauer der Studienbehandlung plus mindestens sieben Monate für beide Geschlechter nach Einnahme der letzten Dosis des Studienmedikaments fortgesetzt werden.
• Verfügbarkeit vollständiger Informationen über die letzte medizinische Behandlung vor Studienteilnahme, d. h. Remissionsstatus vor Beginn der Behandlung, Dosierung und Zeitpunkt der angewendeten Medikamente, Remissionsstatus und Datum der Progression nach der Behandlung (zur Berechnung des PFS 1)
• Für Patienten, die aufgrund anderer molekularer Tests als NCT/DKTK MASTER eingeschlossen wurden, und für Patienten, bei denen eine Analyse in NCT/DKTK MASTER mehr als 3 Monate (Datum der Gewebeentnahme) vor dem geplanten Studieneinschluss durchgeführt wurde, eine neue Tumorbiopsie vor Beginn der Studie Behandlung ist obligatorisch. Patienten mit Archivgewebe, das nicht älter als 3 Monate ist, können jedoch auf der Grundlage einer Einzelfallbesprechung mit dem PI in die Studie aufgenommen werden.

Armspezifische Einschlusskriterien, bestimmt durch Whole Genome Sequencing und RNA Sequencing in NCT/DKTK MASTER oder Identifizierung durch Gen-Panel, durchgeführt in einem zertifizierten Labor Tumorboard auf Basis von Ergebnissen aus NCT/DKTK MASTER (für alle Arme) oder von Ergebnissen aus anderen molekularen Studien, z. Gen-Panel-Tests, durchgeführt in einem zertifizierten Labor (für Arme 1-6). Die Trial-Teilnahme ist nur mit einem Trial-Berechtigungsnachweis des NCT/DKTK MASTER MTB möglich.

• Arm 1 (BRAF V600E/K): BRAF-V600E/K-Mutation
• Arm 2 (ERBB2): ERBB2-Amplifikation/Überexpression, Aktivierung der ERBB2-Mutation
• Arm 3 (ALK): ALK-Umlagerung oder aktivierende ALK-Mutationen einschließlich alternativer Transkriptionsinitiation (ALK-ATI) oder RET-Fusionen
• Arm 4 (PI3K-AKT): Aktivierung von PIK3CA- oder AKT-Mutationen; andere Aberrationen, die eine erhöhte Aktivität des PI3K-AKT-Signalwegs vorhersagen, z. PTEN-Verlust in Entitäten ohne Zulassung für Taxane, d. h. nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Docetaxel
• Arm 5: (PI3K-AKT-TAX): Aktivierung von PIK3CA- oder AKT-Mutationen; andere Aberrationen, die eine erhöhte Aktivität des PI3K-AKT-Signalwegs vorhersagen, z. PTEN-Verlust in Entitäten mit Zulassung für Taxane, d. h. nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Docetaxel
• Arm 6 (MAPK): Andere Abweichungen als BRAF V600E/K, die eine erhöhte Aktivität des RAF-MEK-ERK-Signalwegs vorhersagen
• Arm 7 (Immunevasion): Hohe Tumormutationslast und/oder spezifische Veränderungen, die eine Empfindlichkeit gegenüber PD1/PDL1-Hemmung vorhersagen (z. B. DNA-Mismatch-Repair-Mangel oder PDL1-Amplifikation und/oder Überexpression), Nicht-Eignung für die sechs spezifischen Arme

Ausschlusskriterien (allgemein):

• Andere bösartige Erkrankungen außer Studienindikation innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom oder andere kurativ behandelte bösartige Erkrankungen ≥5 Jahre ohne Anzeichen einer Erkrankung behandelt wurden
• Gleichzeitige oder vorherige Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor C1D1 in einer anderen interventionellen klinischen Studie mit einer Prüftherapie gegen Krebs
• Anhaltende Toxizität (≥Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0) verursacht durch vorherige Krebstherapie, ausgenommen Alopezie
• Klinische Zeichen einer aktiven Infektion (>Grad 2 nach CTCAE Version 5.0)
• Geschichte der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und immungeschwächte Patienten
• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-A-Virus
• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test bei Baseline-Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb). ) Test zu Studienbeginn , sind für die Studie geeignet, wenn eine aktive HBV-Infektion auf der Grundlage der HBV-DNA-Viruslast gemäß den lokalen Richtlinien ausgeschlossen ist
• Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest zu Studienbeginn, bestätigt durch eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR), die positiv für HCV-RNA ist
• Demenz oder erhebliche Beeinträchtigung des kognitiven Zustands
• Epilepsie, die eine pharmakologische Behandlung erfordert
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder gastrointestinale Störungen, die wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen
• Größere Operation innerhalb von vier Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
• Systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder länger je nach Charakteristik der eingesetzten Wirkstoffe (mindestens fünf Halbwertszeiten)
• Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
• Schwere obstruktive oder restriktive Ventilationsstörung
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Patienten mit klinischem Verdacht auf aktive Tuberkulose
• Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erweckt, der die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert
• Nimmt oder erfordert die fortgesetzte Anwendung einer der verbotenen Begleitmedikationen, die in 5.10 aufgeführt sind
• Jede gleichzeitige antineoplastische Therapie.
• Bekannter Verdacht auf aktiven Alkohol- oder Drogenmissbrauch

• Hämatologische Malignome und primäre Hirntumoren. Patienten mit bekannten fortschreitenden Hirnmetastasen, die durch serielle Bildgebung festgestellt wurden, oder nach Meinung des behandelnden Arztes abnehmender neurologischer Funktion sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen und Patienten mit symptomatischer unkontrollierter Rückenmarkskompression sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, dass der Patient innerhalb von drei Monaten vor der Aufnahme keinen Krampfanfall erlitten hat oder eine klinisch signifikante Veränderung des neurologischen Status hatte. Alle Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen müssen für mindestens 1 Monat nach Abschluss der Behandlung und für einen Monat ohne Steroidbehandlung klinisch stabil sein, beides vor der Aufnahme in die Studie. Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
  • Keine Metastasen in Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparats (Sehnerven und Chiasma)
  • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
  • Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt

• Immunerkrankung wie unten angegeben (relevant für alle Patienten zu Studienbeginn außer Arm 3 (Alectinib))

  • Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis; autoimmunbedingte Hypothyreose (Patienten mit einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen sind für diese Studie geeignet) und Typ-I-Diabetes mellitus (Patienten mit einer stabilen Insulindosis sind für diese Studie geeignet).
  • Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder aktiver Pneumonitis; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
  • Psoriasis-Arthritis (Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit dermatologischen Manifestationen sind jedoch nur zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:
  • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide
  • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine PUVA [Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide erforderlich)).