CRAFT: El ensayo de fase II NCT-PMO-1602

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado por escrito
• Capacidad del paciente para comprender y cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados
• Diagnóstico de una neoplasia metastásica o localmente avanzada
• Enfermedad progresiva
• Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio mediante tomografía computarizada o resonancia magnética y que sea adecuada para una evaluación repetida
• Administración previa de al menos una quimioterapia estándar para neoplasias malignas primarias y/o recidivantes de acuerdo con las pautas actuales. Los pacientes deben haber recibido terapia estándar o no tener una terapia estándar disponible. O, en opinión del investigador, se ha considerado no elegible para una forma particular de terapia estándar por razones médicas.
• Estado de rendimiento ECOG ≤2
• Edad ≥18 años, sin límite de edad superior
• Posmenopáusica o evidencia de estado no fértil.
• Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil que sean sexualmente activas deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos. Estos deben comenzar inmediatamente después de firmar el formulario de consentimiento informado y continuar durante todo el período de tratamiento del estudio más al menos siete meses para ambos sexos después de tomar la última dosis del fármaco del estudio.
• Disponibilidad de información completa sobre el último tratamiento médico administrado antes de la participación en el estudio, es decir, estado de remisión antes del inicio del tratamiento, dosis y momento de aplicación de los medicamentos, estado de remisión y fecha de progresión después del tratamiento (para calcular la SLP 1)
• Para pacientes incluidos sobre la base de pruebas moleculares que no sean NCT/DKTK MASTER y para pacientes con un análisis en NCT/DKTK MASTER realizado más de 3 meses (fecha de la muestra de tejido) antes de la inclusión planificada en el estudio, una nueva biopsia del tumor antes del inicio del estudio el tratamiento es obligatorio. Sin embargo, los pacientes pueden ser incluidos en el ensayo con tejido de archivo de no más de 3 meses de antigüedad sobre la base de una discusión caso por caso con el PI.

Criterios de inclusión específicos de brazo determinados por secuenciación de genoma completo y secuenciación de ARN en NCT/DKTK MASTER o identificación por panel de genes realizado en un laboratorio certificado La elegibilidad para el ensayo y los brazos de ensayo respectivos serán evaluados y determinados exclusivamente por el NCT/DKTK molecular junta de tumores sobre la base de los resultados de NCT/DKTK MASTER (para todos los brazos) o de los resultados de otros estudios moleculares, p. prueba de panel de genes, realizada en un laboratorio certificado (para los brazos 1-6). La participación en el ensayo solo es posible con un informe del NCT/DKTK MASTER MTB que confirme la elegibilidad para el ensayo.

• Brazo 1 (BRAF V600E/K): mutación BRAF V600E/K
• Brazo 2 (ERBB2): amplificación/sobreexpresión de ERBB2, mutación activadora de ERBB2
• Brazo 3 (ALK): reordenamiento de ALK o activación de mutaciones de ALK, incluida la iniciación alternativa de la transcripción (ALK-ATI) o fusiones RET
• Brazo 4 (PI3K-AKT): mutaciones activadoras de PIK3CA o AKT; otras aberraciones que predicen un aumento de la actividad de la vía PI3K-AKT, p. Pérdida de PTEN en entidades sin aprobación para taxanos, es decir, nab-paclitaxel, paclitaxel o docetaxel
• Grupo 5: (PI3K-AKT-TAX): mutaciones activadoras de PIK3CA o AKT; otras aberraciones que predicen un aumento de la actividad de la vía PI3K-AKT, p. Pérdida de PTEN en entidades con aprobación para taxanos, es decir, nab-Paclitaxel, Paclitaxel o Docetaxel
• Brazo 6 (MAPK): aberraciones distintas de BRAF V600E/K que predicen un aumento de la actividad de la vía RAF-MEK-ERK
• Brazo 7 (evasión inmune): alta carga mutacional del tumor y/o alteraciones específicas que predicen la sensibilidad a la inhibición de PD1/PDL1 (p. Deficiencia de reparación de desajustes de ADN o amplificación y/o sobreexpresión de PDL1), inelegibilidad para los seis brazos específicos

Criterios de exclusión (generales):

• Otras neoplasias malignas excepto por indicación de estudio en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1 u otras neoplasias malignas de forma curativa tratados sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años
• Tratamiento concurrente o previo dentro de los 30 días anteriores a C1D1 en otro ensayo clínico de intervención con una terapia contra el cáncer en investigación
• Toxicidad persistente (≥ Grado 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0) causada por una terapia previa contra el cáncer, excluyendo la alopecia
• Signos clínicos de infección activa (>Grado 2 según CTCAE versión 5.0)
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y pacientes inmunocomprometidos
• Infección activa por el virus de la hepatitis A
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB), definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) al inicio del estudio en pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como tener una prueba negativa de HBsAg y un anticuerpo total positivo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb ) prueba al inicio del estudio , son elegibles para el estudio si la infección activa por VHB se descarta sobre la base de la carga viral de ADN del VHB según las directrices locales
• Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva al inicio confirmada por una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva para el ARN del VHC
• Demencia o deterioro significativo del estado cognitivo
• Epilepsia que requiere tratamiento farmacológico
• Embarazo o lactancia
• Incapacidad para tomar medicación oral o trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción de la medicación del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Quimioterapia o radioterapia sistémica dentro de las dos semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o un período más largo dependiendo de las características de los agentes utilizados (al menos cinco vidas medias)
• Insuficiencia cardiaca New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
• Trastorno de ventilación obstructiva o restrictiva grave
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
• Pacientes con sospecha clínica de tuberculosis activa
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación
• Está tomando o requiere el uso continuado de cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos enumerados en 5.10
• Cualquier terapia antineoplásica concurrente.
• Sospecha conocida de abuso activo de alcohol o drogas

• Neoplasias malignas hematológicas y tumores cerebrales primarios. No son elegibles los pacientes con metástasis cerebrales progresivas conocidas determinadas por imágenes en serie o función neurológica en declive según la opinión del médico tratante. Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas y los pacientes con compresión de la médula espinal sintomática no controlada no son elegibles. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles, siempre que el paciente no haya experimentado una convulsión o haya tenido un cambio clínicamente significativo en el estado neurológico dentro de los tres meses anteriores a la inscripción. Todos los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas deben estar clínicamente estables durante al menos 1 mes después de finalizar el tratamiento y sin tratamiento con esteroides durante un mes, ambos antes de la inscripción en el estudio. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad del SNC asintomática no tratada, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

  • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
  • Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma)
  • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
  • No hay requerimiento continuo de dexametasona para la enfermedad del SNC; se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos

• Enfermedad inmunitaria como se especifica a continuación (relevante para todos los pacientes al inicio excepto el brazo 3 (Alectinib))

  • Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis; hipotiroidismo autoinmune relacionado (los pacientes con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea son elegibles para este estudio) y diabetes mellitus tipo I (los pacientes con un régimen de dosis estable de insulina son elegibles para este estudio).
  • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o neumonitis activa; Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
  • Artritis psoriásica (sin embargo, los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas solo están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:
  • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
  • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia
  • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los 12 meses anteriores (que no requieran PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia]).