CRAFT: de NCT-PMO-1602 Fase II-studie

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Het vermogen van de patiënt om het protocol te begrijpen en na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken
• Diagnose van een gemetastaseerde of lokaal gevorderde maligniteit
• Progressieve ziekte
• Ten minste één meetbare laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met behulp van computertomografie of magnetische resonantiebeeldvorming en die geschikt is voor herhaalde beoordeling
• Voorafgaande toediening van ten minste één standaardchemotherapie voor primaire en/of recidiverende maligniteit volgens de huidige richtlijnen. Patiënten moeten standaardtherapie hebben gekregen of er is geen standaardtherapie beschikbaar. Of naar het oordeel van de onderzoeker om medische redenen niet in aanmerking komen voor een bepaalde vorm van standaardtherapie.
• ECOG-prestatiestatus ≤2
• Leeftijd ≥18 jaar, geen maximale leeftijdsgrens
• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie. Deze moeten onmiddellijk na ondertekening van het toestemmingsformulier worden gestart en worden voortgezet gedurende de periode van de studiebehandeling plus ten minste zeven maanden voor beide geslachten na inname van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Beschikbaarheid van volledige informatie over de laatste medische behandeling die vóór deelname aan het onderzoek is gegeven, d.w.z. remissiestatus vóór aanvang van de behandeling, dosering en tijdstip van toegepaste geneesmiddelen, remissiestatus en datum van progressie na behandeling (om PFS 1 te berekenen)
• Voor patiënten die zijn opgenomen op basis van andere moleculaire tests dan NCT/DKTK MASTER en voor patiënten met een analyse in NCT/DKTK MASTER die meer dan 3 maanden (datum van weefselbemonstering) is uitgevoerd vóór geplande opname in het onderzoek, een nieuwe tumorbiopsie vóór aanvang van het onderzoek behandeling is verplicht. Wel kunnen patiënten met archiefmateriaal van niet ouder dan 3 maanden in de studie worden opgenomen op basis van een geval per geval overleg met de PI.

Arm-specifieke opnamecriteria zoals bepaald door Whole Genome Sequencing en RNA Sequencing in NCT/DKTK MASTER of identificatie door genenpanel uitgevoerd in een gecertificeerd laboratorium Geschiktheid voor de studie en de respectievelijke onderzoeksarmen zullen exclusief worden beoordeeld en bepaald door de NCT/DKTK moleculaire tumor board op basis van resultaten van NCT/DKTK MASTER (voor alle armen) of van resultaten van andere moleculaire studies, b.v. genenpaneltesten, uitgevoerd in een gecertificeerd laboratorium (voor armen 1-6). Deelname aan de proef is alleen mogelijk met een rapport van de NCT/DKTK MASTER MTB waarin de geschiktheid voor de proef wordt bevestigd.

• Arm 1 (BRAF V600E/K): BRAF V600E/K-mutatie
• Arm 2 (ERBB2): ERBB2-amplificatie/overexpressie, activering van ERBB2-mutatie
• Arm 3 (ALK): ALK-herschikking of activerende ALK-mutaties inclusief alternatieve transcriptie-initiatie (ALK-ATI) of RET-fusies
• Arm 4 (PI3K-AKT): PIK3CA- of AKT-mutaties activeren; andere aberraties die verhoogde PI3K-AKT-pathway-activiteit voorspellen, b.v. PTEN-verlies in entiteiten zonder goedkeuring voor taxanen, d.w.z. nab-Paclitaxel, Paclitaxel of Docetaxel
• Arm 5: (PI3K-AKT-TAX): PIK3CA- of AKT-mutaties activeren; andere aberraties die verhoogde PI3K-AKT-pathway-activiteit voorspellen, b.v. PTEN-verlies in entiteiten met goedkeuring voor taxanen, d.w.z. nab-Paclitaxel, Paclitaxel of Docetaxel
• Arm 6 (MAPK): andere afwijkingen dan BRAF V600E/K die verhoogde activiteit van het RAF-MEKERK-pad voorspellen
• Arm 7 (immuunontwijking): hoge tumormutatielast en/of specifieke veranderingen die gevoeligheid voor PD1/PDL1-remming voorspellen (bijv. DNA-mismatchreparatiedeficiëntie of PDL1-amplificatie en/of overexpressie), niet in aanmerking komen voor de zes specifieke armen

Uitsluitingscriteria (algemeen):

• Andere maligniteiten behalve voor studie-indicatie in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom, of andere maligniteiten curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar
• Gelijktijdige of eerdere behandeling binnen 30 dagen voorafgaand aan C1D1 in een ander interventioneel klinisch onderzoek met een antikankertherapie in onderzoek
• Aanhoudende toxiciteit (≥Graad 2 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia
• Klinische tekenen van actieve infectie (>Graad 2 volgens CTCAE versie 5.0)
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en immuungecompromitteerde patiënten
• Actieve hepatitis A-virusinfectie
• Actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie, gedefinieerd als het hebben van een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test bij baseline-patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als het hebben van een negatieve HBsAg-test en een positief totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb ) test bij baseline, komen in aanmerking voor het onderzoek als actieve HBV-infectie is uitgesloten op basis van HBV DNA viral load volgens lokale richtlijnen
• Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV), gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest bij aanvang bevestigd door een polymerasekettingreactie (PCR) positief voor HCV-RNA
• Dementie of significante verslechtering van de cognitieve toestand
• Epilepsie die farmacologische behandeling vereist
• Zwangerschap of borstvoeding
• Onvermogen om orale medicatie in te nemen of gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren
• Grote operatie binnen vier weken na aanvang van de studiebehandeling
• Systemische chemotherapie of radiotherapie binnen twee weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of een langere periode, afhankelijk van de kenmerken van de gebruikte middelen (minstens vijf halfwaardetijden)
• Hartfalen New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
• Ernstige obstructieve of restrictieve ventilatiestoornis
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie
• Patiënten met een klinisch vermoeden van actieve tuberculose
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel
• Neemt of vereist het voortdurende gebruik van een van de verboden gelijktijdige medicatie vermeld in 5.10
• Elke gelijktijdige antineoplastische therapie.
• Bekend verdacht actief alcohol- of drugsmisbruik

• Hematologische maligniteiten en primaire hersentumoren. Patiënten met bekende progressieve hersenmetastasen vastgesteld door serieel beeldvormend onderzoek of een afnemende neurologische functie naar het oordeel van de behandelend arts komen niet in aanmerking. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen en patiënten met symptomatische ongecontroleerde compressie van het ruggenmerg komen niet in aanmerking. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat de patiënt geen epileptische aanval heeft gehad of een klinisch significante verandering in neurologische status heeft gehad binnen de drie maanden voorafgaand aan inschrijving. Alle patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen moeten klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 1 maand na voltooiing van de behandeling en gedurende een maand zonder behandeling met steroïden, beide voorafgaand aan deelname aan de studie. Patiënten met een asymptomatische, onbehandelde CZS-aandoening kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS
  • Geen metastasen naar hersenstam, middenhersenen, pons, medulla, cerebellum of binnen 10 mm van het optische apparaat (optische zenuwen en chiasma)
  • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
  • Geen voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS-ziekte; patiënten op een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan

• Immuunziekte zoals hieronder gespecificeerd (relevant voor alle patiënten bij baseline behalve arm 3 (Alectinib))

  • Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis; auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie (patiënten met een stabiele dosis schildklierhormoon komen in aanmerking voor deze studie) en diabetes mellitus type I (patiënten met een stabiele dosis insuline komen in aanmerking voor deze studie).
  • Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of actieve pneumonitis; geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
  • Arthritis psoriatica (patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met dermatologische manifestaties zijn echter alleen toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:
  • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
  • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie
  • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen PUVA [psoraleen plus ultraviolet A-straling], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, hoge potentie of orale steroïden vereist]).