HANTVERK: NCT-PMO-1602 Fas II-studien

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke
• Patientens förmåga att förstå och följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive behandling och planerade besök och undersökningar
• Diagnos av en metastaserande eller lokalt avancerad malignitet
• Progressiv sjukdom
• Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi och som är lämplig för upprepad bedömning
• Tidigare administrering av minst en standardkemoterapi för primär och/eller recidiverande malignitet enligt gällande riktlinjer. Patienter måste ha fått standardbehandling eller inte ha någon standardterapi tillgänglig. Eller, enligt utredarens uppfattning, har ansetts vara olämpliga för en viss form av standardterapi av medicinska skäl.
• ECOG-prestandastatus ≤2
• Ålder ≥18 år, ingen övre åldersgräns
• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter med partner i fertil ålder som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel. Dessa bör påbörjas omedelbart efter undertecknande av formuläret för informerat samtycke och fortsätta under hela studiebehandlingsperioden plus minst sju månader för båda könen efter att ha tagit den sista dosen av studieläkemedlet.
• Tillgänglighet för fullständig information om den senaste medicinska behandlingen som gavs före studiedeltagandet, d.v.s. remissionsstatus före behandlingsstart, dosering och tidpunkt för applicerade läkemedel, remissionsstatus och datum för progression efter behandling (för att beräkna PFS 1)
• För patienter inkluderade på basis av andra molekylära tester än NCT/DKTK MASTER och för patienter med en analys i NCT/DKTK MASTER utförd mer än 3 månader (datum för vävnadsprovtagning) före planerad studieinkludering, en ny tumörbiopsi innan studiestart behandling är obligatorisk. Patienter kan dock inkluderas i prövningen med arkivvävnad som inte är äldre än 3 månader på basis av en diskussion från fall till fall med PI.

Armspecifika inklusionskriterier som bestäms av helgenomsekvensering och RNA-sekvensering i NCT/DKTK MASTER eller identifiering av genpanel utförd i ett certifierat labb. tumörtavla på basis av resultat från NCT/DKTK MASTER (för alla armar) eller av resultat från andra molekylära studier, t.ex. genpaneltestning, utförd i ett certifierat laboratorium (för arm 1-6). Provdeltagande är endast möjligt med en rapport från NCT/DKTK MASTER MTB som bekräftar att provet är berättigat.

• Arm 1 (BRAF V600E/K): BRAF V600E/K-mutation
• Arm 2 (ERBB2): ERBB2-förstärkning/överuttryck, aktiverar ERBB2-mutation
• Arm 3 (ALK): ALK-omarrangemang eller aktiverande ALK-mutationer inklusive alternativ transkriptionsinitiering (ALK-ATI) eller RET-fusioner
• Arm 4 (PI3K-AKT): Aktiverar PIK3CA- eller AKT-mutationer; andra avvikelser som förutsäger ökad aktivitet i PI3K-AKT-vägen, t.ex. PTEN-förlust i enheter utan godkännande för taxaner, t.ex. nab-Paclitaxel, Paclitaxel eller Docetaxel
• Arm 5: (PI3K-AKT-TAX): Aktivering av PIK3CA- eller AKT-mutationer; andra avvikelser som förutsäger ökad aktivitet i PI3K-AKT-vägen, t.ex. PTEN-förlust i enheter med godkännande för taxaner, dvs nab-Paclitaxel, Paclitaxel eller Docetaxel
• Arm 6 (MAPK): Andra aberrationer än BRAF V600E/K som förutsäger ökad RAF-MEK-ERK-banaaktivitet
• Arm 7 (immunflykt): Hög tumörmutationsbörda och/eller specifika förändringar som förutsäger känslighet för PD1/PDL1-hämning (t.ex. DNA-felmatchningsreparationsbrist eller PDL1-amplifiering och/eller överuttryck), olämplighet för de sex specifika armarna

Uteslutningskriterier (allmänna):

• Annan malignitet förutom studieindikation inom de senaste 5 åren förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1 eller andra maligniteter kurativt behandlats utan tecken på sjukdom i ≥5 år
• Samtidig eller tidigare behandling inom 30 dagar före C1D1 i en annan interventionell klinisk prövning med en prövningsbehandling mot cancer
• Ihållande toxicitet (≥Grad 2 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0) orsakad av tidigare cancerbehandling, exklusive alopeci
• Kliniska tecken på aktiv infektion (>Grad 2 enligt CTCAE version 5.0)
• Historik om infektion med humant immunbristvirus (HIV) och immunförsvagade patienter
• Aktiv Hepatit A-virusinfektion
• Aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion, definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg)-test vid baslinjepatienter med en tidigare eller löst HBV-infektion, definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv total hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) ) test vid baslinjen, är kvalificerade för studien om aktiv HBV-infektion är utesluten på grundval av HBV DNA-virusmängd enligt lokala riktlinjer
• Aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV), definierad som att ha ett positivt HCV-antikroppstest vid baslinjen bekräftat av en polymeraskedjereaktion (PCR) positiv för HCV RNA
• Demens eller betydande försämring av kognitiva tillstånd
• Epilepsi som kräver farmakologisk behandling
• Graviditet eller amning
• Oförmåga att ta oral medicin orgastrointestinala störningar som sannolikt stör absorptionen av studiemedicinen
• Stor operation inom fyra veckor efter påbörjad studiebehandling
• Systemisk kemoterapi eller strålbehandling inom två veckor före start av studiebehandling eller en längre period beroende på egenskaperna hos de medel som används (minst fem halveringstider)
• Hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
• Allvarlig obstruktiv eller restriktiv ventilationsstörning
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation.
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien
• Patienter med klinisk misstanke om aktiv tuberkulos
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel
• Tar eller kräver fortsatt användning av någon av de förbjudna samtidiga medicinerna som anges i 5.10
• Eventuell samtidig antineoplastisk behandling.
• Känt misstänkt aktivt alkohol- eller drogmissbruk

• Hematologiska maligniteter och primära hjärntumörer. Patienter med kända progressiva hjärnmetastaser fastställda genom seriell avbildning eller sjunkande neurologisk funktion enligt den behandlande läkarens uppfattning är inte behöriga. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser och patienter med symtomatisk okontrollerad ryggmärgskompression är inte berättigade. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser är berättigade, förutsatt att patienten inte har upplevt ett anfall eller haft en kliniskt signifikant förändring i neurologisk status inom tre månader före inskrivningen. Alla patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser måste vara kliniskt stabila i minst 1 månad efter avslutad behandling och utan steroidbehandling under en månad, båda före studieregistreringen. Patienter med asymtomatisk obehandlad CNS-sjukdom kan inkluderas, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

  • Evaluerbar eller mätbar sjukdom utanför CNS
  • Inga metastaser till hjärnstammen, mellanhjärnan, pons, medulla, lillhjärnan eller inom 10 mm från den optiska apparaten (synnerver och chiasm)
  • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
  • Inget pågående krav på dexametason för CNS-sjukdom; patienter på en stabil dos antikonvulsiva medel är tillåtna

• Immunsjukdom enligt nedan (relevant för alla patienter vid baslinjen utom arm 3 (Alectinib))

  • Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipelt syndrom vaskulit eller glomerulonefrit; autoimmunrelaterad hypotyreos (patienter på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade till denna studie) och typ I diabetes mellitus (patienter på en stabil dos av insulin är berättigade till denna studie).
  • Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller aktiv pneumonit; historia av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten.
  • Psoriasisartrit (dock är patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:
  • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
  • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider
  • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte PUVA [psoralen plus ultraviolett A-strålning], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare, hög potens eller orala steroider]).