CRAFT: O teste NCT-PMO-1602 Fase II

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado por escrito
• Capacidade do paciente de entender e cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados
• Diagnóstico de malignidade metastática ou localmente avançada
• Doença progressiva
• Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada ou ressonância magnética e é adequada para avaliação repetida
• Administração prévia de pelo menos uma quimioterapia padrão para malignidade primária e/ou recidivante de acordo com as diretrizes atuais. Os pacientes devem ter recebido terapia padrão ou não ter nenhuma terapia padrão disponível. Ou, na opinião do investigador, foram considerados inelegíveis para uma forma específica de terapia padrão por razões médicas.
• Status de desempenho ECOG ≤2
• Idade ≥18 anos, sem limite superior de idade
• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar que são sexualmente ativos devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção. Estes devem ser iniciados imediatamente após a assinatura do formulário de consentimento informado e continuados durante todo o período de tratamento do estudo mais pelo menos sete meses para ambos os sexos após a administração da última dose do medicamento do estudo.
• Disponibilidade de informações completas sobre o último tratamento médico administrado antes da participação no estudo, ou seja, estado de remissão antes do início do tratamento, dosagem e tempo dos medicamentos aplicados, estado de remissão e data de progressão após o tratamento (para calcular PFS 1)
• Para pacientes incluídos com base em testes moleculares diferentes do NCT/DKTK MASTER e para pacientes com uma análise no NCT/DKTK MASTER realizada mais de 3 meses (data da amostragem de tecido) antes da inclusão planejada no estudo, uma nova biópsia do tumor antes do início do estudo tratamento é obrigatório. No entanto, os pacientes podem ser incluídos no estudo com tecido de arquivo não superior a 3 meses com base em uma discussão caso a caso com o PI.

Critérios de inclusão específicos de braço, conforme determinado pelo sequenciamento do genoma completo e sequenciamento de RNA no NCT/DKTK MASTER ou identificação por painel de genes realizado em um laboratório certificado. tumor board com base nos resultados do NCT/DKTK MASTER (para todos os braços) ou nos resultados de outros estudos moleculares, por ex. teste de painel de genes, realizado em um laboratório certificado (para os braços 1-6). A participação no teste só é possível com um relatório do NCT/DKTK MASTER MTB confirmando a elegibilidade do teste.

• Braço 1 (BRAF V600E/K): mutação BRAF V600E/K
• Braço 2 (ERBB2): amplificação/superexpressão de ERBB2, ativação de mutação de ERBB2
• Braço 3 (ALK): rearranjo de ALK ou ativação de mutações de ALK, incluindo iniciação de transcrição alternativa (ALK-ATI) ou fusões de RET
• Braço 4 (PI3K-AKT): ativação de mutações PIK3CA ou AKT; outras aberrações que prevêem o aumento da atividade da via PI3K-AKT, por ex. Perda de PTEN em entidades sem aprovação para taxanos, ou seja, nab-Paclitaxel, Paclitaxel ou Docetaxel
• Braço 5: (PI3K-AKT-TAX): ativando mutações PIK3CA ou AKT; outras aberrações que prevêem o aumento da atividade da via PI3K-AKT, por ex. Perda de PTEN em entidades com aprovação para taxanos, ou seja, nab-Paclitaxel, Paclitaxel ou Docetaxel
• Braço 6 (MAPK): Aberrações diferentes de BRAF V600E/K prevendo aumento da atividade da via RAF-MEK-ERK
• Braço 7 (Evasão imune): Alta carga mutacional do tumor e/ou alterações específicas que preveem a sensibilidade à inibição de PD1/PDL1 (por exemplo, deficiência de reparo de DNA incompatível ou amplificação e/ou superexpressão de PDL1), inelegibilidade para os seis braços específicos

Critérios de Exclusão (geral):

• Outras malignidades, exceto para indicação de estudo nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1 ou outras malignidades curativamente tratados sem evidência de doença por ≥5 anos
• Tratamento concomitante ou anterior dentro de 30 dias antes de C1D1 em outro ensaio clínico intervencionista com uma terapia anticancerígena em investigação
• Toxicidade persistente (≥Grau 2 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0) causada por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia
• Sinais clínicos de infecção ativa (>Grau 2 de acordo com CTCAE versão 5.0)
• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e pacientes imunocomprometidos
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite A
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV), definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo em pacientes basais com uma infecção por HBV passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um anticorpo core da hepatite B total positivo (HBcAb ) teste na linha de base , são elegíveis para o estudo se a infecção ativa pelo VHB for descartada com base na carga viral do DNA do VHB de acordo com as diretrizes locais
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo na linha de base confirmado por uma reação em cadeia da polimerase (PCR) positiva para RNA do HCV
• Demência ou comprometimento significativo do estado cognitivo
• Epilepsia que requer tratamento farmacológico
• Gravidez ou amamentação
• Incapacidade de tomar medicação oral ou distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de quatro semanas após o início do tratamento do estudo
• Quimioterapia ou radioterapia sistêmica dentro de duas semanas antes do início do tratamento do estudo ou um período mais longo, dependendo das características dos agentes utilizados (pelo menos cinco meias-vidas)
• Insuficiência cardíaca New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
• Distúrbio ventilatório obstrutivo ou restritivo grave
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
• Pacientes com suspeita clínica de tuberculose ativa
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento experimental
• Está tomando ou requerendo o uso continuado de qualquer um dos medicamentos concomitantes proibidos listados em 5.10
• Qualquer terapia antineoplásica concomitante.
• Suspeita conhecida de abuso ativo de álcool ou drogas

• Malignidades hematológicas e tumores cerebrais primários. Pacientes com metástases cerebrais progressivas conhecidas determinadas por imagens em série ou função neurológica em declínio na opinião do médico assistente não são elegíveis. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas e pacientes com compressão sintomática não controlada da medula espinhal não são elegíveis. Os pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis, desde que o paciente não tenha sofrido uma convulsão ou uma alteração clinicamente significativa no estado neurológico nos três meses anteriores à inscrição. Todos os pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas devem estar clinicamente estáveis ​​por pelo menos 1 mês após a conclusão do tratamento e tratamento sem esteroides por um mês, ambos antes da inclusão no estudo. Pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser inscritos, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

  • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC
  • Sem metástases para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma)
  • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
  • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para doença do SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos

• Doença imune conforme especificado abaixo (relevante para todos os pacientes na linha de base, exceto braço 3 (Alectinibe))

  • História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite; hipotireoidismo autoimune (pacientes em dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para este estudo) e diabetes mellitus tipo I (pacientes em regime de dose estável de insulina são elegíveis para este estudo).
  • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou pneumonite ativa; história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
  • Artrite psoriática (no entanto, apenas pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo com manifestações dermatológicas são permitidos desde que atendam às seguintes condições:
  • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência
  • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, alta potência ou esteroides orais]).