CRAFT : L'essai de phase II NCT-PMO-1602

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit
• Capacité du patient à comprendre et à respecter le protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés
• Diagnostic d'une tumeur maligne métastatique ou localement avancée
• Une maladie progressive
• Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique et convient à une évaluation répétée
• Administration préalable d'au moins une chimiothérapie standard pour une tumeur maligne primaire et/ou récidivante conformément aux directives actuelles. Les patients doivent avoir reçu un traitement standard ou n'avoir aucun traitement standard disponible. Ou, de l'avis de l'investigateur, ont été considérés comme inéligibles à une forme particulière de traitement standard pour des raisons médicales.
• Statut de performance ECOG ≤2
• Âge ≥18 ans, pas de limite d'âge supérieure
• Postménopause ou preuve de non-procréation.
• Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer qui sont sexuellement actifs doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces. Ceux-ci doivent être commencés immédiatement après la signature du formulaire de consentement éclairé et poursuivis tout au long de la période de traitement à l'étude plus au moins sept mois pour les deux sexes après la prise de la dernière dose du médicament à l'étude.
• Disponibilité d'informations complètes sur le dernier traitement médical administré avant la participation à l'étude, c'est-à-dire l'état de rémission avant le début du traitement, la posologie et le moment des médicaments appliqués, l'état de rémission et la date de progression après le traitement (afin de calculer la SSP 1)
• Pour les patients inclus sur la base de tests moléculaires autres que NCT/DKTK MASTER et pour les patients avec une analyse dans NCT/DKTK MASTER effectuée plus de 3 mois (date du prélèvement tissulaire) avant l'inclusion prévue dans l'étude, une nouvelle biopsie tumorale avant le début de l'étude le traitement est obligatoire. Cependant, les patients peuvent être inclus dans l'essai avec des tissus d'archives datant de moins de 3 mois sur la base d'une discussion au cas par cas avec le PI.

Critères d'inclusion spécifiques au bras tels que déterminés par séquençage du génome entier et séquençage d'ARN dans NCT/DKTK MASTER ou identification par panel de gènes réalisée dans un laboratoire certifié L'éligibilité pour l'essai et les bras d'essai respectifs seront évalués et déterminés exclusivement par le NCT/DKTK moléculaire tumor board sur la base des résultats de NCT/DKTK MASTER (pour tous les bras) ou des résultats d'autres études moléculaires, par ex. test de panel de gènes, effectué dans un laboratoire certifié (pour les bras 1-6). La participation à l'essai n'est possible qu'avec un rapport du NCT/DKTK MASTER MTB confirmant l'éligibilité à l'essai.

• Bras 1 (BRAF V600E/K) : mutation BRAF V600E/K
• Bras 2 (ERBB2) : amplification/surexpression de ERBB2, activation de la mutation de ERBB2
• Bras 3 (ALK) : réarrangement ALK ou mutations ALK activatrices, y compris l'initiation alternative de la transcription (ALK-ATI) ou les fusions RET
• Bras 4 (PI3K-AKT) : activation des mutations PIK3CA ou AKT ; d'autres aberrations prédisant une activité accrue de la voie PI3K-AKT, par ex. Perte de PTEN dans les entités sans agrément pour les taxanes, c'est-à-dire nab-Paclitaxel, Paclitaxel ou Docétaxel
• Bras 5 : (PI3K-AKT-TAX) : Activation des mutations PIK3CA ou AKT ; d'autres aberrations prédisant une activité accrue de la voie PI3K-AKT, par ex. Perte de PTEN dans les entités agréées pour les taxanes, c'est-à-dire nab-paclitaxel, paclitaxel ou docetaxel
• Bras 6 (MAPK) : Aberrations autres que BRAF V600E/K prédisant une activité accrue de la voie RAF-MEK-ERK
• Bras 7 (Évasion immunitaire) : charge mutationnelle tumorale élevée et/ou altérations spécifiques prédisant la sensibilité à l'inhibition de PD1/PDL1 (par ex. Déficit de réparation des mésappariements de l'ADN ou amplification et/ou surexpression de PDL1), inéligibilité pour les six bras spécifiques

Critères d'exclusion (général):

• Autre tumeur maligne, sauf pour l'indication de l'étude, au cours des 5 dernières années, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1 ou autres tumeurs malignes curativement traité sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans
• Traitement concomitant ou antérieur dans les 30 jours précédant C1D1 dans un autre essai clinique interventionnel avec un traitement anticancéreux expérimental
• Toxicité persistante (≥Grade 2 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0) causée par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie
• Signes cliniques d'infection active (>Grade 2 selon CTCAE version 5.0)
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et patients immunodéprimés
• Infection active par le virus de l'hépatite A
• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB), définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) au départ patients avec une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et un anticorps anti-hépatite B total positif (HBcAb ) test au départ, sont éligibles pour l'étude si l'infection active par le VHB est exclue sur la base de la charge virale de l'ADN du VHB conformément aux directives locales
• Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie comme ayant un test d'anticorps anti-VHC positif au départ confirmé par une réaction en chaîne par polymérase (PCR) positive pour l'ARN du VHC
• Démence ou altération significative de l'état cognitif
• Épilepsie nécessitant un traitement pharmacologique
• Grossesse ou allaitement
• Incapacité à prendre des médicaments par voie orale Troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Chirurgie majeure dans les quatre semaines suivant le début du traitement à l'étude
• Chimiothérapie ou radiothérapie systémique dans les deux semaines précédant le début du traitement à l'étude ou une période plus longue en fonction des caractéristiques des agents utilisés (au moins cinq demi-vies)
• Insuffisance cardiaque New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
• Trouble respiratoire obstructif ou restrictif sévère
• Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d'organe solide.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
• Patients avec suspicion clinique de tuberculose active
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental
• Prend ou nécessite l'utilisation continue de l'un des médicaments concomitants interdits énumérés en 5.10
• Tout traitement antinéoplasique concomitant.
• Consommation active connue d'alcool ou de drogues

• Hématologies malignes et tumeurs cérébrales primitives. Les patients présentant des métastases cérébrales progressives connues déterminées par imagerie en série ou une fonction neurologique en déclin de l'avis du médecin traitant ne sont pas éligibles. Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées et les patients présentant une compression médullaire symptomatique non contrôlée ne sont pas éligibles. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles, à condition que le patient n'ait pas subi de crise ni de changement cliniquement significatif de son état neurologique dans les trois mois précédant l'inscription. Tous les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées doivent être cliniquement stables pendant au moins 1 mois après la fin du traitement et sans traitement stéroïdien pendant un mois, les deux avant l'inscription à l'étude. Les patients atteints d'une maladie du SNC asymptomatique non traitée peuvent être recrutés, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

  • Maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC
  • Aucune métastase du tronc cérébral, du mésencéphale, du pont, de la moelle épinière, du cervelet ou à moins de 10 mm de l'appareil optique (nerfs optiques et chiasma)
  • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire
  • Aucune exigence continue de dexaméthasone pour les maladies du SNC ; les patients recevant une dose stable d'anticonvulsivants sont autorisés

• Maladie immunitaire comme spécifié ci-dessous (pertinent pour tous les patients au départ sauf le bras 3 (Alectinib))

  • Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite; l'hypothyroïdie auto-immune (les patients recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour cette étude) et le diabète sucré de type I (les patients recevant une dose stable d'insuline sont éligibles pour cette étude).
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de pneumonie active ; des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
  • Rhumatisme psoriasique (cependant, les patients souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques ne sont autorisés qu'à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :
  • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
  • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance
  • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, haute puissance ou stéroïdes oraux]).