CRAFT: il processo NCT-PMO-1602 Fase II

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto
• Capacità del paziente di comprendere e rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati
• Diagnosi di un tumore maligno metastatico o localmente avanzato
• Malattia progressiva
• Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata o risonanza magnetica ed è adatta per la valutazione ripetuta
• Precedente somministrazione di almeno una chemioterapia standard per tumori maligni primitivi e/o recidivanti secondo le attuali linee guida. I pazienti devono aver ricevuto la terapia standard o non avere alcuna terapia standard disponibile. Oppure, secondo il parere dell'investigatore, sono stati considerati non idonei per una particolare forma di terapia standard per motivi medici.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤2
• Età ≥18 anni, nessun limite massimo di età
• Postmenopausa o evidenza di stato non fertile.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile sessualmente attivi devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci. Questi dovrebbero essere iniziati immediatamente dopo la firma del modulo di consenso informato e proseguiti per tutto il periodo del trattamento in studio più almeno sette mesi per entrambi i sessi dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Disponibilità di informazioni complete sull'ultimo trattamento medico somministrato prima della partecipazione allo studio, ovvero stato di remissione prima dell'inizio del trattamento, dosaggio e tempistica dei farmaci applicati, stato di remissione e data di progressione dopo il trattamento (per calcolare la PFS 1)
• Per i pazienti inclusi sulla base di test molecolari diversi da NCT/DKTK MASTER e per i pazienti con un'analisi in NCT/DKTK MASTER eseguita più di 3 mesi (data del prelievo di tessuto) prima dell'inclusione pianificata nello studio, una nuova biopsia del tumore prima dell'inizio dello studio il trattamento è obbligatorio. Tuttavia, i pazienti possono essere inclusi nello studio con tessuto archiviato non più vecchio di 3 mesi sulla base di una discussione caso per caso con il PI.

Criteri di inclusione specifici del braccio determinati dal sequenziamento del genoma intero e dal sequenziamento dell'RNA in NCT/DKTK MASTER o dall'identificazione mediante pannello genetico eseguito in un laboratorio certificato commissione tumori sulla base dei risultati di NCT/DKTK MASTER (per tutti i bracci) o dei risultati di altri studi molecolari, ad es. test del pannello genetico, eseguito in un laboratorio certificato (per i bracci 1-6). La partecipazione alla prova è possibile solo con un rapporto dell'NCT/DKTK MASTER MTB che confermi l'idoneità alla prova.

• Braccio 1 (BRAF V600E/K): mutazione BRAF V600E/K
• Braccio 2 (ERBB2): amplificazione/sovraespressione di ERBB2, mutazione attivante di ERBB2
• Braccio 3 (ALK): riarrangiamento di ALK o mutazioni attivanti di ALK incluso inizio di trascrizione alternativa (ALK-ATI) o fusioni RET
• Braccio 4 (PI3K-AKT): attivazione di mutazioni PIK3CA o AKT; altre aberrazioni che prevedono un aumento dell'attività del percorso PI3K-AKT, ad es. Perdita di PTEN in entità senza approvazione per i taxani, ad esempio nab-Paclitaxel, Paclitaxel o Docetaxel
• Braccio 5: (PI3K-AKT-TAX): attivazione di mutazioni PIK3CA o AKT; altre aberrazioni che prevedono un aumento dell'attività del percorso PI3K-AKT, ad es. Perdita di PTEN in entità con approvazione per taxani, ad esempio nab-Paclitaxel, Paclitaxel o Docetaxel
• Braccio 6 (MAPK): aberrazioni diverse da BRAF V600E/K che prevedono un aumento dell'attività del percorso RAF-MEK-ERK
• Braccio 7 (evasione immunitaria): elevato carico mutazionale del tumore e/o alterazioni specifiche che predicono la sensibilità all'inibizione di PD1/PDL1 (ad es. deficit di riparazione del mismatch del DNA o amplificazione e/o sovraespressione di PDL1), ineleggibilità per i sei bracci specifici

Criteri di esclusione (generali):

• Altri tumori maligni ad eccezione dell'indicazione dello studio negli ultimi 5 anni, ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1 o altri tumori maligni in modo curativo trattati senza evidenza di malattia per ≥5 anni
• Trattamento concomitante o precedente entro 30 giorni prima di C1D1 in un altro studio clinico interventistico con una terapia antitumorale sperimentale
• Tossicità persistente (≥Grado 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0) causata da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia
• Segni clinici di infezione attiva (>Grado 2 secondo CTCAE versione 5.0)
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e pazienti immunocompromessi
• Infezione attiva da virus dell'epatite A
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV), definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) al basale pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un anticorpo totale dell'epatite B positivo (HBcAb) ) test al basale , sono eleggibili per lo studio se l' infezione da HBV attiva è esclusa sulla base della carica virale del DNA dell'HBV secondo le linee guida locali
• Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come presenza di un test anticorpale HCV positivo al basale confermato da una reazione a catena della polimerasi (PCR) positiva per l'RNA dell'HCV
• Demenza o compromissione significativa dello stato cognitivo
• Epilessia che richiede trattamento farmacologico
• Gravidanza o allattamento
• Incapacità di assumere farmaci per via orale o disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Intervento chirurgico maggiore entro quattro settimane dall'inizio del trattamento in studio
• Chemioterapia o radioterapia sistemica entro due settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche degli agenti utilizzati (almeno cinque emivite)
• Scompenso cardiaco New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
• Grave disturbo della ventilazione ostruttiva o restrittiva
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
• Pazienti con sospetto clinico di tubercolosi attiva
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale
• Sta assumendo o richiede l'uso continuato di uno qualsiasi dei farmaci concomitanti proibiti elencati in 5.10
• Qualsiasi terapia antineoplastica concomitante.
• Noto sospetto di alcol attivo o abuso di droghe

• Neoplasie ematologiche e tumori cerebrali primari. I pazienti con metastasi cerebrali progressive note determinate da imaging seriale o funzione neurologica in declino secondo l'opinione del medico curante non sono ammissibili. I pazienti con metastasi cerebrali non controllate sintomatiche e i pazienti con compressione del midollo spinale sintomatica non controllata non sono ammissibili. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono ammissibili, a condizione che il paziente non abbia avuto un attacco o un cambiamento clinicamente significativo dello stato neurologico nei tre mesi precedenti l'arruolamento. Tutti i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate devono essere clinicamente stabili per almeno 1 mese dopo il completamento del trattamento e trattamento senza steroidi per un mese, entrambi prima dell'arruolamento nello studio. Possono essere arruolati pazienti con malattia del SNC non trattata asintomatica, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC
  • Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo, al cervelletto o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma)
  • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
  • Nessun requisito in corso per il desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale; sono ammessi i pazienti con una dose stabile di anticonvulsivanti

• Malattia immunitaria come specificato di seguito (rilevante per tutti i pazienti al basale eccetto il braccio 3 (Alectinib))

  • Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite; ipotiroidismo autoimmune-correlato (i pazienti con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo sono eleggibili per questo studio) e diabete mellito di tipo I (i pazienti con una dose stabile di regime insulinico sono eleggibili per questo studio).
  • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o polmonite attiva; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
  • Artrite psoriasica (tuttavia, i pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni dermatologiche sono ammessi solo a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:
  • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza
  • Nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante nei 12 mesi precedenti (che non richiede PUVA [psoralene più radiazioni ultraviolette A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, alta potenza o steroidi orali]).