CRAFT: Zkouška NCT-PMO-1602 fáze II

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí písemného informovaného souhlasu
• Schopnost pacienta porozumět protokolu a dodržovat jej po dobu trvání studie, včetně léčby a plánovaných návštěv a vyšetření
• Diagnostika metastatického nebo lokálně pokročilého zhoubného nádoru
• Progresivní onemocnění
• Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie nebo magnetické rezonance a je vhodná pro opakované hodnocení
• Předchozí podání alespoň jedné standardní chemoterapie pro primární a/nebo relabující malignitu podle současných doporučení. Pacienti musí dostat standardní terapii nebo nemají žádnou standardní terapii k dispozici. Nebo, podle názoru zkoušejícího, byli považováni za nezpůsobilé pro určitou formu standardní terapie ze zdravotních důvodů.
• Stav výkonu ECOG ≤2
• Věk ≥18 let, horní věková hranice není stanovena
• Postmenopauza nebo důkaz o neplodném stavu.
• Pacientky ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce. Ty by měly být zahájeny okamžitě po podepsání formuláře informovaného souhlasu a měly by pokračovat po celou dobu studijní léčby plus alespoň sedm měsíců pro obě pohlaví po užití poslední dávky studovaného léku.
• Dostupnost úplných informací o poslední lékařské léčbě podané před účastí ve studii, tj. stav remise před zahájením léčby, dávkování a načasování aplikovaných léků, stav remise a datum progrese po léčbě (pro výpočet PFS 1)
• U pacientů zařazených na základě jiného molekulárního testování než NCT/DKTK MASTER a u pacientů s analýzou v NCT/DKTK MASTER provedené více než 3 měsíce (datum odběru vzorků tkáně) před plánovaným zařazením do studie nová biopsie nádoru před zahájením studie léčba je povinná. Do studie však mohou být zařazeni pacienti s archivní tkání ne starší než 3 měsíce na základě individuální diskuse s PI.

Kritéria zahrnutí specifická pro rameno, jak je stanoveno sekvenováním celého genomu a sekvenováním RNA v NCT/DKTK MASTER nebo identifikace genovým panelem provedeným v certifikované laboratoři Vhodnost pro studii a příslušná ramena studie bude hodnocena a určena výhradně molekulární NCT/DKTK tumor board na základě výsledků NCT/DKTK MASTER (pro všechna ramena) nebo výsledků jiných molekulárních studií, např. testování genového panelu, prováděné v certifikované laboratoři (pro ramena 1-6). Zkušební účast je možná pouze se zprávou NCT/DKTK MASTER MTB potvrzující způsobilost ke zkoušce.

• Rameno 1 (BRAF V600E/K): Mutace BRAF V600E/K
• Rameno 2 (ERBB2): amplifikace/nadměrná exprese ERBB2, aktivace mutace ERBB2
• Rameno 3 (ALK): ALK přeuspořádání nebo aktivace ALK mutací včetně alternativní iniciace transkripce (ALK-ATI) nebo RET-fúzí
• Rameno 4 (PI3K-AKT): Aktivace mutací PIK3CA nebo AKT; jiné aberace předpovídající zvýšenou aktivitu dráhy PI3K-AKT, např. Ztráta PTEN u subjektů bez schválení pro taxany, tj. nab-Paclitaxel, Paclitaxel nebo Docetaxel
• Rameno 5: (PI3K-AKT-TAX): Aktivace PIK3CA nebo AKT mutací; jiné aberace předpovídající zvýšenou aktivitu dráhy PI3K-AKT, např. Ztráta PTEN u subjektů se schválením pro taxany, tj. nab-Paclitaxel, Paclitaxel nebo Docetaxel
• Rameno 6 (MAPK): Aberace jiné než BRAF V600E/K předpovídají zvýšenou aktivitu dráhy RAF-MEK-ERK
• Rameno 7 (imunitní únik): Vysoká mutace nádoru a/nebo specifické změny předpovídající citlivost na inhibici PD1/PDL1 (např. nedostatek opravy DNA mismatch nebo amplifikace a/nebo nadměrná exprese PDL1), nezpůsobilost pro šest specifických ramen

Kritéria vyloučení (obecná):

• Jiná malignita kromě indikace studie během posledních 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), 1. stádia, karcinomu endometria 1. stupně nebo jiných zhoubných nádorů kurativně léčeni bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let
• Souběžná nebo předchozí léčba během 30 dnů před C1D1 v jiné intervenční klinické studii s hodnocenou protinádorovou léčbou
• Přetrvávající toxicita (≥2. stupeň podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0) způsobená předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie
• Klinické příznaky aktivní infekce (>2. stupeň podle CTCAE verze 5.0)
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze a pacienti s oslabenou imunitou
• Aktivní infekce virem hepatitidy A
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV), definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) u pacientů na začátku studie s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV, definovaná jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivní celkovou protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) ) test na začátku studie , jsou způsobilí pro studii , pokud je aktivní infekce HBV vyloučena na základě virové nálože HBV DNA podle místních směrnic
• Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako pozitivní test na protilátky HCV na začátku potvrzený polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) pozitivní na HCV RNA
• Demence nebo výrazné narušení kognitivního stavu
• Epilepsie vyžadující farmakologickou léčbu
• Těhotenství nebo kojení
• Neschopnost užívat perorální léky nebo gastrointestinální poruchy pravděpodobně interferují s absorpcí studovaného léku
• Velký chirurgický zákrok do čtyř týdnů od zahájení studijní léčby
• Systémová chemoterapie nebo radioterapie během dvou týdnů před zahájením studijní léčby nebo delší dobu v závislosti na vlastnostech použitých látek (nejméně pět poločasů života)
• Srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
• Těžká obstrukční nebo restriktivní ventilační porucha
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů.
• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo s předpokladem, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována
• Pacienti s klinickým podezřením na aktivní tuberkulózu
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití zkoušeného léku
• Užívá nebo vyžaduje pokračování v užívání některého ze zakázaných souběžných léků uvedených v 5.10
• Jakákoli souběžná antineoplastická léčba.
• Známé podezření na aktivní zneužívání alkoholu nebo drog

• Hematologické malignity a primární mozkové nádory. Pacienti se známými progresivními mozkovými metastázami určenými sériovým zobrazením nebo s klesající neurologickou funkcí podle názoru ošetřujícího lékaře nejsou způsobilí. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými mozkovými metastázami a pacienti se symptomatickou nekontrolovanou kompresí míchy nejsou vhodní. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní za předpokladu, že pacient neprodělal záchvat nebo neměl klinicky významnou změnu neurologického stavu během tří měsíců před zařazením. Všichni pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku musí být klinicky stabilní po dobu alespoň 1 měsíce po dokončení léčby a bez léčby steroidy po dobu jednoho měsíce, obojí před zařazením do studie. Pacienti s asymptomatickým neléčeným onemocněním CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS
  • Žádné metastázy do mozkového kmene, středního mozku, mostu, dřeně, mozečku nebo do 10 mm od optického aparátu (optické nervy a chiasma)
  • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
  • Pro onemocnění CNS není potřeba dexamethason; pacienti na stabilní dávce antikonvulziv jsou povoleni

• Imunitní onemocnění, jak je specifikováno níže (relevantní pro všechny pacienty ve výchozím stavu kromě ramene 3 (alectinib))

  • Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida; autoimunitní hypotyreóza (pacienti na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu jsou způsobilí pro tuto studii) a diabetes mellitus typu I (pacienti na stabilní dávce inzulínového režimu jsou způsobilí pro tuto studii).
  • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem indukovaná pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo aktivní pneumonitida; je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
  • Psoriatická artritida (avšak pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem s dermatologickými projevy jsou povoleni pouze za předpokladu, že splňují následující podmínky:
  • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností
  • Žádné akutní exacerbace základního stavu během předchozích 12 měsíců (nevyžadující PUVA [psoralen plus ultrafialové A záření], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu, vysoce účinné nebo perorální steroidy]).