Gemcytabina kontra irygacja wodna w raku urotelialnym górnych dróg moczowych

Rak urotelialny górnych dróg oddechowych jest stosunkowo rzadką chorobą, stanowiącą 5-10% nowotworów urotelialnych. Po radykalnej nefroureterektomii (RNU) w 50% przypadków stwierdza się nawrót raka urotelialnego pęcherza moczowego (UCB). Chociaż mechanizm nawrotu raka pęcherza po RNU jest nadal kontrowersyjny, ostatnie dowody sugerują, że nowotwory te mają podobne pochodzenie klonalne do guzów górnego odcinka dróg oddechowych, co potwierdza teorię wysiewu w dół; w szczególności, że manipulacja górnymi drogami podczas operacji powoduje zrzucanie komórek nowotworowych, które następnie wszczepiają się do pęcherza moczowego i powodują guzy pęcherza moczowego.

Sugerowano różne strategie zmniejszania częstości nawrotów UCB po RNU. Wczesne zacięcie moczowodu dystalnego od guza może zapobiec zasiewaniu i zmniejszyć nawroty UCB, podczas gdy prawidłowa technika resekcji mankietu pęcherza moczowego pozostaje dyskusyjna. Wykazano, że pojedyncza, pooperacyjna, profilaktyczna chemioterapia dopęcherzowa w postaci wlewki (pIVC) zmniejsza częstość nawrotów po resekcji UCB. Konkretnie, dwa badania prospektywne oceniały zastosowanie pIVC z użyciem mitomycyny-C (MMC) lub pirarubicyny (THP) po RNU, wykazując bezwzględne zmniejszenie ryzyka nawrotu UCB o 11-25%. Bezpieczeństwo pIVC zostało wcześniej opisane przez Moriarty i in. bez bezpośrednio powiązanych działań niepożądanych. Grupa badaczy porównała również wskaźniki nawrotów pęcherza moczowego u pacjentów, którzy otrzymali śródoperacyjną lub pooperacyjną pIVC. W tej kohorcie odsetek nawrotów po 12 i 24 miesiącach w grupach I-pIVC wynosił odpowiednio 10,8% i 14,4%, przy korzystnym profilu bezpieczeństwa. Obecna praktyka w tej instytucji, która jest szeroko stosowana w wielu ośrodkach, ale nie jest poparta dowodami poziomu I, polega na śródoperacyjnym wstrzykiwaniu gemcytabiny do pęcherza moczowego i pozostawieniu go w pęcherzu aż do wycięcia moczowodu, kiedy to gemcytabina jest odprowadzany przed wejściem do pęcherza.

Pomimo wykazanych korzyści, wydaje się, że pIVC jest w znacznym stopniu niewykorzystane z różnych powodów. Na podstawie ogólnokrajowego badania przeprowadzonego w Stanach Zjednoczonych mniej niż 50% onkologów urologicznych stosuje pIVC, głównie ze względu na obawy związane z brakiem dowodów, obawą przed wynaczynieniem i infrastrukturą biurową. Podczas gdy należy podjąć działania edukacyjne w celu zwiększenia świadomości urologów na temat znaczenia i wysokiej jakości dowodów wspierających stosowanie pIVC, inne problemy, takie jak wynaczynienie i kwestie logistyczne (które mogą obejmować infrastrukturę biurową, dostępność środków chemioterapeutycznych poza szpitalem, dostępność przeszkolonego personelu itp.).

Możliwą alternatywą dla pIVC, która pozwoliłaby obejść problemy logistyczne, związane z dostępnością i toksycznością, jest stosowanie dopęcherzowego ciągłego irygacji pęcherza moczowego (CBI) sterylną wodą. W metodzie tej w pęcherzu moczowym umieszcza się wielodrożny cewnik moczowy, który umożliwia irygację wody do pęcherza przy równoczesnym swobodnym odprowadzaniu przez oddzielne światło, co pozwala na ciągłe nawadnianie pęcherza moczowego sterylnym płynem. W tym ustawieniu irygacja byłaby rozpoczynana na początku zabiegu chirurgicznego i byłaby zakończona, a pęcherz opróżniany bezpośrednio przed wejściem do pęcherza w momencie wycięcia dystalnego moczowodu. Przeprowadzono kilka badań, które wykazały zdolność płynu hipotonicznego (np. sterylnej wody) do zabijania komórek nowotworowych pęcherza moczowego. Wykazano, że irygacja wodą destylowaną opóźnia nawrót raka pęcherza moczowego poprzez osmolizę komórek nowotworowych. W prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, dwuramiennym, jednoośrodkowym badaniu pilotażowym porównywano ciągłe irygacje sterylną wodą z pojedynczą dawką dopęcherzową mitomycyny C po przezcewkowej resekcji guzów pęcherza moczowego (TURBT) i stwierdzono odsetek wolnych od nawrotów przypadków MMC i grupy ciągłego irygacji sterylną wodą stanowiły odpowiednio 47,1% i 52,6%. W innym badaniu oceniano wyniki irygacji pęcherza moczowego wodą do iniekcji po TURBT. Łącznie 239 pacjentów (158 z pojedynczymi guzami, grupa A i 81 z wieloma guzami, grupa B) otrzymywało ciągłe dopęcherzowe irygacje pooperacyjne wodą. Odsetek pacjentów bez nawrotu u pacjentów, którzy otrzymywali jedynie dopęcherzową irygację wodą, wyniósł odpowiednio 75,8%, 66,2% i 63,2% odpowiednio w 1., 2. i 3. roku obserwacji. Systematyczny przegląd piśmiennictwa oceniał irygację pęcherza moczowego po TURBT. Przeprowadzono 6 badań obejmujących 1515 pacjentów, z których 361 miało irygację solą fizjologiczną, a 463 miało sterylną wodę. Nie było istotnej różnicy między grupami otrzymującymi chemioterapię IVT, solankę i wodę sterylną w odniesieniu do mediany RFS po 1 roku [IVT: 81%, IQR (77,70, -81,00), woda sterylna: 74%, IQR (63,3-74,9), sól fizjologiczna: 76,7% IQR (76,0; 77,7), p = 0,21]. Zdarzenia niepożądane występowały częściej wśród pacjentów w grupie otrzymującej chemioterapię IVT w porównaniu z grupami otrzymującymi sól fizjologiczną lub wodę.

W tym badaniu postawiono hipotezę, że śródoperacyjne ciągłe płukanie pęcherza sterylną wodą nie jest gorsze od dopęcherzowego wkraplania gemcytabiny. Jeśli oba schematy są zasadniczo równoważne, irygacja wodą byłaby uważana za lepszą opcję ze względu na większą prostotę, szerszą dostępność i zmniejszone ryzyko narażenia pacjenta i personelu sali operacyjnej na toksyny.