Bezpieczeństwo i skuteczność wenetoklaksu przy rosnących dawkach omacetaksyny u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (VEN-OM)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-75 lat w momencie wyrażenia zgody.
2. mieć nawrotową/oporną AML (pierwotną lub wtórną) i progresję w ≥ 1 linii leczenia, z których co najmniej jedna musiała obejmować schemat zawierający VEN.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ocena wyników 0-2 (patrz Załącznik 1).

4. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone co najmniej 21 dni przed rejestracją, a pacjent musi ustąpić ze wszystkich odwracalnych ostrych skutków toksycznych schematu leczenia (innych niż łysienie) do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego.

   I. Z wyjątkiem hydroksymocznika; jeśli hydroksymocznik jest stosowany w celu zmniejszenia liczby białych krwinek białych do < 25 x 109/l, należy go odstawić co najmniej 48 godzin przed rejestracją i pobraniem szpiku kostnego/krwi obwodowej, a pacjent musi wyzdrowieć ze wszystkich odwracalnych ostrych zatruć efekty do ≤ stopnia 1. lub do poziomu wyjściowego.

5. Oczekiwana długość życia 6 miesięcy lub dłużej, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.

6. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli; wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją.

   Układ Wartość laboratoryjna Kreatynina nerkowa/Klirens kreatyniny obliczony (CrCl) CrCl ≥ 50 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta Bilirubina wątrobowa ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN). Z wyłączeniem pacjentów z rozpoznaniem zespołu Gilberta Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 × GGN Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN

7. Dostarczono pisemną świadomą zgodę i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia, zatwierdzone przez Institutional Review Board (IRB).
8. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie doświadczyły miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy
10. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być chętni do stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku Venetoklaks. Kobietom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki omacetaksyny, a mężczyznom przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki omacetaksyny.
11. Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.

6.2 Kryteria wykluczenia

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą brać udziału w badaniu:

1. Pacjenci z historią wcześniejszego stosowania Omacetaksyny.
2. Liczba białych krwinek > 25 × 109/l (hydroksymocznik może zmniejszać liczbę białych krwinek).
3. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy lub raka piersi in situ; rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry; poprzednia choroba nowotworowa ograniczona i usunięta chirurgicznie (lub leczona innymi metodami) z zamiarem wyleczenia.
4. Nierozwiązany > stopień 2 DIC.
5. Badane zażywanie narkotyków w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania.
6. CHF wymagająca leczenia w wywiadzie, frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40%, niewydolność serca stopnia III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA; patrz Załącznik 2) lub przewlekła stabilna dusznica bolesna
7. Pacjenci, którzy są nosicielami wirusa HIV.
8. Znane zaangażowanie OUN w AML.
9. Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 2 miesięcy.
10. Pacjenci z dodatnim wynikiem zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wyjątkiem pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Osoby z serologicznym dowodem wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV (tj. HBs Ag- i anty-HBs+) mogą uczestniczyć.
11. Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka infekcja ogólnoustrojowa. Rejestracja jest możliwa po opanowaniu infekcji, według uznania lekarza prowadzącego.
12. Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).
13. Pacjenci, którzy otrzymywali silne i/lub umiarkowane induktory lub inhibitory CYP3A w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, chyba że lekarz prowadzący uzna leczenie za konieczne. (Patrz rozdział 8.7.2, tabela 3 i dodatek 3).
14. Pacjenci, którzy spożywali grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub starfruit w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
15. Zespół złego wchłaniania lub inny stan wykluczający podanie dojelitowej drogi podania.
16. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które wykluczałyby zgodność badania i kontynuację.
17. Nie mogą lub nie chcą poddać się badaniu przesiewowemu szpiku kostnego.
18. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego produktu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, czynią pacjenta nieodpowiednim do zapis na to badanie.

1. Wiek 18-75 lat w chwili wyrażenia zgody. 2. mieć nawrotową/oporną na leczenie AML (pierwotną lub wtórną) i progresję na ≥ 1 linii leczenia, z których co najmniej jedna musiała obejmować schemat zawierający VEN.

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ocena wyników 0-2 (patrz Załącznik 1).

4. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone co najmniej 21 dni przed rejestracją, a pacjent musi ustąpić ze wszystkich odwracalnych ostrych skutków toksycznych schematu leczenia (innych niż łysienie) do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego.

I. Z wyjątkiem hydroksymocznika; jeśli hydroksymocznik jest stosowany w celu zmniejszenia liczby białych krwinek białych do < 25 x 109/l, należy go odstawić co najmniej 48 godzin przed rejestracją i pobraniem szpiku kostnego/krwi obwodowej, a pacjent musi wyzdrowieć ze wszystkich odwracalnych ostrych zatruć efekty do ≤ stopnia 1. lub do poziomu wyjściowego.

5. Przewidywana długość życia 6 miesięcy lub dłużej, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.

6. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli; wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją.

Układ Wartość laboratoryjna Kreatynina nerkowa/Klirens kreatyniny obliczony (CrCl) CrCl ≥ 50 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta Bilirubina wątrobowa ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN). Z wyłączeniem pacjentów z rozpoznaniem zespołu Gilberta Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 × GGN Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN

7. Dostarczono pisemną świadomą zgodę i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia, zatwierdzone przez Institutional Review Board (IRB).

8. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.

9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie doświadczyły miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy 10. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być chętni do stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku Venetoklaks. Kobietom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki omacetaksyny, a mężczyznom przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki omacetaksyny.

11. Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z historią wcześniejszego stosowania Omacetaksyny.
2. Liczba białych krwinek > 25 × 109/l (hydroksymocznik może zmniejszać liczbę białych krwinek).
3. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy lub raka piersi in situ; rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry; poprzednia choroba nowotworowa ograniczona i usunięta chirurgicznie (lub leczona innymi metodami) z zamiarem wyleczenia.
4. Nierozwiązany > stopień 2 DIC.
5. Badane zażywanie narkotyków w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania.
6. CHF wymagająca leczenia w wywiadzie, frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40%, niewydolność serca stopnia III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA; patrz Załącznik 2) lub przewlekła stabilna dusznica bolesna
7. Pacjenci, którzy są nosicielami wirusa HIV.
8. Znane zaangażowanie OUN w AML.
9. Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 2 miesięcy.
10. Pacjenci z dodatnim wynikiem zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wyjątkiem pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Osoby z serologicznym dowodem wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV (tj. HBs Ag- i anty-HBs+) mogą uczestniczyć.
11. Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka infekcja ogólnoustrojowa. Rejestracja jest możliwa po opanowaniu infekcji, według uznania lekarza prowadzącego.
12. Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).
13. Pacjenci, którzy otrzymywali silne i/lub umiarkowane induktory lub inhibitory CYP3A w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, chyba że lekarz prowadzący uzna leczenie za konieczne. (Patrz rozdział 8.7.2, tabela 3 i dodatek 3).
14. Pacjenci, którzy spożywali grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub starfruit w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
15. Zespół złego wchłaniania lub inny stan wykluczający podanie dojelitowej drogi podania.
16. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które wykluczałyby zgodność badania i kontynuację.
17. Nie mogą lub nie chcą poddać się badaniu przesiewowemu szpiku kostnego.
18. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego produktu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, czynią pacjenta nieodpowiednim do zapis na to badanie.