Segurança e eficácia de Venetoclax com doses crescentes de omacetaxina em pacientes com leucemia mielóide aguda (VEN-OM)

Critério de inclusão:

1. Idade 18-75 anos de idade no momento do consentimento.
2. Têm LMA recidivante/refratária (primária ou secundária) e progrediram em ≥ 1 linha de terapia, pelo menos uma das quais deve incluir um regime contendo VEN.
3. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (consulte o Apêndice 1).

4. O tratamento anterior contra o câncer deve ser concluído pelo menos 21 dias antes do registro e o indivíduo deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia) até ≤ Grau 1 ou linha de base.

   eu. Com exceção da Hidroxiuréia; se a hidroxiureia for usada para reduzir a contagem de blastos brancos para < 25 x 109/L, ela deve ser descontinuada pelo menos 48 horas antes do registro e da coleta de medula óssea/sangue periférico, e o indivíduo deve ter se recuperado de todas as intoxicações agudas reversíveis efeitos para ≤ Grau 1 ou linha de base.

5. Expectativa de vida de 6 meses ou mais, conforme determinado pelo médico assistente.

6. Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na tabela abaixo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.

   Sistema Valor laboratorial Creatinina renal/depuração de creatinina calculada (CrCl) CrCl ≥ 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault Bilirrubina hepática ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN). Excluindo pacientes com diagnóstico de síndrome de Gilbert Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN

7. Fornecido consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde, aprovado por um Conselho de Revisão Institucional (IRB).
8. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
9. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias antes do registro. NOTA: As mulheres são consideradas em potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não tenham menstruado por pelo menos 12 meses consecutivos
10. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose de Venetoclax. As mulheres serão aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes por pelo menos 6 meses após a última dose de omacetaxina e os homens por pelo menos 3 meses após a última dose de omacetaxina.
11. Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

6.2 Critérios de Exclusão

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do estudo:

1. Pacientes com história de uso prévio de Omacetaxina.
2. Contagem de glóbulos brancos > 25 × 109/L (a hidroxiureia permitiu diminuir a contagem de leucócitos).
3. História de outras malignidades dentro de 1 ano antes da entrada no estudo, com exceção de: carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou carcinoma in situ da mama; carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele; malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa.
4. Não resolvido > grau 2 DIC.
5. Uso de drogas em investigação dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
6. História de ICC que requer tratamento, fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 40%, insuficiência cardíaca grau III ou IV pela classificação da New York Heart Association (NYHA; ver Apêndice 2) ou angina crônica estável
7. Pacientes que são HIV positivos.
8. Envolvimento conhecido do SNC com LMA.
9. Transplante anterior de células-tronco hematopoiéticas em até 2 meses.
10. Pacientes positivos para infecção por hepatite B ou C, exceto aqueles com carga viral indetectável nos últimos 3 meses. Indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia para HBV (isto é, HBs Ag- e anti-HBs+) podem participar.
11. Infecção ativa descontrolada ou infecção sistêmica grave. A inscrição é possível após o controle da infecção, a critério do médico assistente.
12. Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
13. Pacientes que receberam indutores ou inibidores fortes e/ou moderados de CYP3A dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, a menos que a terapia seja considerada necessária pelo médico assistente. (Consulte a Seção 8.7.2, Tabela 3 e Apêndice 3).
14. Pacientes que consumiram toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou Carambola nos 3 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
15. Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral.
16. Condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que impeça a adesão e acompanhamento do estudo.
17. Incapaz ou relutante em se submeter a um estudo de triagem da medula óssea.
18. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo.

1. Idade de 18 a 75 anos no momento do consentimento. 2. Têm LMA recidivante/refratária (primária ou secundária) e progrediram em ≥ 1 linha de terapia, pelo menos uma das quais deve incluir um regime contendo VEN.

3. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (consulte o Apêndice 1).

4. O tratamento anterior contra o câncer deve ser concluído pelo menos 21 dias antes do registro e o indivíduo deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia) até ≤ Grau 1 ou linha de base.

eu. Com exceção da Hidroxiuréia; se a hidroxiureia for usada para reduzir a contagem de blastos brancos para < 25 x 109/L, ela deve ser descontinuada pelo menos 48 horas antes do registro e da coleta de medula óssea/sangue periférico, e o indivíduo deve ter se recuperado de todas as intoxicações agudas reversíveis efeitos para ≤ Grau 1 ou linha de base.

5. Expectativa de vida de 6 meses ou mais, conforme determinado pelo médico assistente.

6. Demonstrar funcionamento adequado dos órgãos, conforme definido na tabela abaixo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.

Sistema Valor laboratorial Creatinina renal/depuração de creatinina calculada (CrCl) CrCl ≥ 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault Bilirrubina hepática ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN). Excluindo pacientes com diagnóstico de síndrome de Gilbert Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN

7. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde, aprovado por um Conselho de Revisão Institucional (IRB).

8. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.

9. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias antes do registro. NOTA: As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não tenham menstruado por pelo menos 12 meses consecutivos 10. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose de Venetoclax. As mulheres serão aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes por pelo menos 6 meses após a última dose de omacetaxina e os homens por pelo menos 3 meses após a última dose de omacetaxina.

11. Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com história de uso prévio de Omacetaxina.
2. Contagem de glóbulos brancos > 25 × 109/L (a hidroxiureia permitiu diminuir a contagem de leucócitos).
3. História de outras malignidades dentro de 1 ano antes da entrada no estudo, com exceção de: carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou carcinoma in situ da mama; carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele; malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa.
4. Não resolvido > grau 2 DIC.
5. Uso de drogas em investigação dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
6. História de ICC que requer tratamento, fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 40%, insuficiência cardíaca grau III ou IV pela classificação da New York Heart Association (NYHA; ver Apêndice 2) ou angina crônica estável
7. Pacientes que são HIV positivos.
8. Envolvimento conhecido do SNC com LMA.
9. Transplante anterior de células-tronco hematopoiéticas em até 2 meses.
10. Pacientes positivos para infecção por hepatite B ou C, exceto aqueles com carga viral indetectável nos últimos 3 meses. Indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia para HBV (isto é, HBs Ag- e anti-HBs+) podem participar.
11. Infecção ativa descontrolada ou infecção sistêmica grave. A inscrição é possível após o controle da infecção, a critério do médico assistente.
12. Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
13. Pacientes que receberam indutores ou inibidores fortes e/ou moderados de CYP3A dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, a menos que a terapia seja considerada necessária pelo médico assistente. (Consulte a Seção 8.7.2, Tabela 3 e Apêndice 3).
14. Pacientes que consumiram toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou Carambola nos 3 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
15. Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral.
16. Condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que impeça a adesão e acompanhamento do estudo.
17. Incapaz ou relutante em se submeter a um estudo de triagem da medula óssea.
18. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo.