Seguridad y eficacia de venetoclax con dosis crecientes de omacetaxina en pacientes con leucemia mieloide aguda (VEN-OM)

Criterios de inclusión:

1. Edad 18-75 años de edad en el momento del consentimiento.
2. Tienen LMA recidivante/refractaria (primaria o secundaria) y han progresado con ≥ 1 línea de terapia, al menos una de las cuales debe haber incluido un régimen que contenga VEN.
3. Puntuación de rendimiento de 0 a 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) (consulte el Apéndice 1).

4. El tratamiento previo contra el cáncer debe completarse al menos 21 días antes del registro y el sujeto debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del régimen (aparte de la alopecia) a ≤ Grado 1 o al valor inicial.

   i. Con la excepción de Hidroxiurea; Si se usa hidroxiurea para reducir el recuento de blastos en sangre blanca a < 25 x 109/L, entonces debe suspenderse al menos 48 horas antes del registro y la toma de muestras de médula ósea/sangre periférica, y el sujeto debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles. efectos a ≤ Grado 1 o línea de base.

5. Esperanza de vida de 6 meses o más según lo determine el médico tratante.

6. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 28 días anteriores al registro.

   Sistema Valor de laboratorio Creatinina renal/Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) CrCl ≥ 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault Bilirrubina hepática ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN). Excluyendo pacientes diagnosticados con síndrome de Gilbert Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × ULN

7. Proporcionó consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal, aprobado por una Junta de Revisión Institucional (IRB).
8. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean quirúrgicamente estériles (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o no hayan experimentado la menstruación durante al menos 12 meses consecutivos.
10. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de Venetoclax. Se aconsejará a las mujeres que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante al menos 6 meses después de la última dosis de omacetaxina y a los hombres durante al menos 3 meses después de la última dosis de omacetaxina.
11. Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

6.2 Criterios de exclusión

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el estudio:

1. Pacientes con antecedentes de uso previo de Omacetaxina.
2. Recuento de glóbulos blancos > 25 × 109/L (se permite que la hidroxiurea disminuya el recuento de leucocitos).
3. Antecedentes de otras neoplasias malignas dentro del año anterior al ingreso al estudio, con la excepción de: carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ de mama tratado adecuadamente; carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas localizado de la piel; malignidad previa confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa.
4. Sin resolver > grado 2 DIC.
5. Uso de drogas en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
6. Historial de CHF que requiere tratamiento, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %, insuficiencia cardíaca de grado III o IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA; consulte el Apéndice 2) o angina crónica estable
7. Pacientes que son VIH positivos.
8. Compromiso conocido del SNC con LMA.
9. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas en los últimos 2 meses.
10. Pacientes positivos para la infección por hepatitis B o C, excepto aquellos con una carga viral indetectable durante los 3 meses anteriores. Pueden participar sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB (es decir, HBs Ag- y anti-HBs+).
11. Infección activa no controlada o infección sistémica grave. La inscripción es posible después del control de la infección, a criterio del médico tratante.
12. Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
13. Pacientes que hayan recibido inductores o inhibidores potentes y/o moderados de CYP3A en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, a menos que el médico tratante considere necesaria la terapia. (Ver Sección 8.7.2, Tabla 3 y Apéndice 3).
14. Pacientes que hayan consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
15. Síndrome de malabsorción u otra condición que imposibilite la vía de administración enteral.
16. Condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que imposibilite el cumplimiento y seguimiento del estudio.
17. No puede o no quiere someterse a un estudio de detección de médula ósea.
18. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para inscripción en este estudio.

1. Edad de 18 a 75 años en el momento del consentimiento. 2. Tienen LMA recidivante/refractaria (primaria o secundaria) y han progresado con ≥ 1 línea de terapia, al menos una de las cuales debe haber incluido un régimen que contenga VEN.

3. Puntaje de desempeño de 0 a 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (consulte el Apéndice 1).

4. El tratamiento previo contra el cáncer debe completarse al menos 21 días antes del registro y el sujeto debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del régimen (aparte de la alopecia) a ≤ Grado 1 o al inicio.

i. Con la excepción de Hidroxiurea; Si se usa hidroxiurea para reducir el recuento de blastos en sangre blanca a < 25 x 109/L, entonces debe suspenderse al menos 48 horas antes del registro y la toma de muestras de médula ósea/sangre periférica, y el sujeto debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles. efectos a ≤ Grado 1 o línea de base.

5. Esperanza de vida de 6 meses o más según lo determine el médico tratante.

6. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 28 días anteriores al registro.

Sistema Valor de laboratorio Creatinina renal/Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) CrCl ≥ 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault Bilirrubina hepática ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN). Excluyendo pacientes diagnosticados con síndrome de Gilbert Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × ULN

7. Proporcionó consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal, aprobado por una Junta de Revisión Institucional (IRB).

8. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.

9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o no hayan experimentado la menstruación durante al menos 12 meses consecutivos 10. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de Venetoclax. Se aconsejará a las mujeres que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante al menos 6 meses después de la última dosis de omacetaxina y a los hombres durante al menos 3 meses después de la última dosis de omacetaxina.

11 Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de uso previo de Omacetaxina.
2. Recuento de glóbulos blancos > 25 × 109/L (se permite que la hidroxiurea disminuya el recuento de leucocitos).
3. Antecedentes de otras neoplasias malignas dentro del año anterior al ingreso al estudio, con la excepción de: carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ de mama tratado adecuadamente; carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas localizado de la piel; malignidad previa confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa.
4. Sin resolver > grado 2 DIC.
5. Uso de drogas en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
6. Historial de CHF que requiere tratamiento, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %, insuficiencia cardíaca de grado III o IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA; consulte el Apéndice 2) o angina crónica estable
7. Pacientes que son VIH positivos.
8. Compromiso conocido del SNC con LMA.
9. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas en los últimos 2 meses.
10. Pacientes positivos para la infección por hepatitis B o C, excepto aquellos con una carga viral indetectable durante los 3 meses anteriores. Pueden participar sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB (es decir, HBs Ag- y anti-HBs+).
11. Infección activa no controlada o infección sistémica grave. La inscripción es posible después del control de la infección, a criterio del médico tratante.
12. Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
13. Pacientes que hayan recibido inductores o inhibidores potentes y/o moderados de CYP3A en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, a menos que el médico tratante considere necesaria la terapia. (Ver Sección 8.7.2, Tabla 3 y Apéndice 3).
14. Pacientes que hayan consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
15. Síndrome de malabsorción u otra condición que imposibilite la vía de administración enteral.
16. Condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que imposibilite el cumplimiento y seguimiento del estudio.
17. No puede o no quiere someterse a un estudio de detección de médula ósea.
18. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apropiado para inscripción en este estudio.