Säkerhet och effekt av Venetoclax med ökande doser av omacetaxin hos patienter med akut myeloid leukemi (VEN-OM)

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18-75 år vid tidpunkten för samtycke.
2. Har återfall/refraktär AML (primär eller sekundär) och har utvecklats på ≥ 1 behandlingslinje, varav minst en måste ha inkluderat en VEN-innehållande regim.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestationspoäng 0-2 (se bilaga 1).

4. Tidigare cancerbehandling måste slutföras minst 21 dagar före registrering och försökspersonen måste ha återhämtat sig från alla reversibla akuta toxiska effekter av behandlingen (förutom alopeci) till ≤ Grad 1 eller baslinje.

   i. Med undantag för Hydroxyurea; om Hydroxyurea används för att minska antalet vita blodblaster till < 25 x 109/L, måste det avbrytas minst 48 timmar före registrering och provtagning av benmärg/perifert blod, och försökspersonen måste ha återhämtat sig från alla reversibla akuta toxiska effekter effekter till ≤ Grad 1 eller baslinje.

5. Förväntad livslängd på 6 månader eller mer som bestäms av den behandlande läkaren.

6. Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan; alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering.

   Systemlaboratorievärde Njurkreatinin/beräknat kreatininclearance (CrCl) CrCl ≥ 50 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln Hepatisk bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN). Exklusive patienter med diagnosen Gilberts syndrom Aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN

7. Tillhandahållit skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation, godkänt av en institutionell granskningsnämnd (IRB).
8. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
9. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före registrering. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de inte har haft menstruation på minst 12 månader i följd
10. Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 30 dagar efter den sista dosen av Venetoclax. Kvinnor kommer att rekommenderas att använda effektiv preventivmedel i minst 6 månader efter den sista dosen av omacetaxin och män i minst 3 månader efter den sista dosen av omacetaxin.
11. Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignerns förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.

6.2 Uteslutningskriterier

Försökspersoner som uppfyller något av kriterierna nedan får inte delta i studien:

1. Patienter med tidigare användning av Omacetaxine.
2. Antal vita blodkroppar > 25 × 109/L (hydroxiurea tillåts minska antalet vita blodkroppar).
3. Historik av andra maligniteter inom 1 år före studiestart, med undantag av: adekvat behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen eller karcinom in situ av bröst; basalcellscancer i huden eller lokaliserat skivepitelcancer i huden; tidigare malignitet instängd och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra modaliteter) med kurativ avsikt.
4. Olöst > grad 2 DIC.
5. Utredande droganvändning inom 4 veckor från studiestart.
6. Historik av CHF som kräver behandling, vänsterkammars ejektionsfraktion ≤ 40 %, hjärtinsufficiens grad III eller IV enligt New York Heart Association-klassificering (NYHA; se bilaga 2) eller kronisk stabil angina
7. Patienter som är HIV-positiva.
8. Känt CNS-engagemang med AML.
9. Tidigare hematopoetisk stamcellstransplantation inom 2 månader.
10. Patienter som är positiva för hepatit B- eller C-infektion med undantag för de med en odetekterbar virusmängd under de senaste 3 månaderna. Försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot HBV (d.v.s. HBs Ag- och anti-HBs+) kan delta.
11. Aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig systemisk infektion. Inskrivning är möjlig efter kontroll av infektion, efter bedömning av den behandlande läkaren.
12. Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien).
13. Patienter som har fått starka och/eller måttliga CYP3A-inducerare eller hämmare inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, såvida inte behandling anses nödvändig av den behandlande läkaren. (Se avsnitt 8.7.2, tabell 3 och bilaga 3).
14. Patienter som har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller Starfruit inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
15. Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg.
16. Psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som skulle förhindra studieefterlevnad och uppföljning.
17. Kan eller vill inte genomgå en screening av benmärgsstudie.
18. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för anmälan till denna studie.

1. Ålder 18-75 år vid tidpunkten för samtycke. 2. Har recidiverad/refraktär AML (primär eller sekundär) och har utvecklats på ≥ 1 behandlingslinje, varav minst en måste ha inkluderat en VEN-innehållande regim.

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestationspoäng 0-2 (se bilaga 1).

4. Tidigare cancerbehandling måste slutföras minst 21 dagar före registrering och försökspersonen måste ha återhämtat sig från alla reversibla akuta toxiska effekter av behandlingen (förutom alopeci) till ≤ grad 1 eller baslinje.

i. Med undantag för Hydroxyurea; om Hydroxyurea används för att minska antalet vita blodblaster till < 25 x 109/L, måste det avbrytas minst 48 timmar före registrering och provtagning av benmärg/perifert blod, och försökspersonen måste ha återhämtat sig från alla reversibla akuta toxiska effekter effekter till ≤ Grad 1 eller baslinje.

5. Förväntad livslängd på 6 månader eller mer som bestäms av den behandlande läkaren.

6. Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan; alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering.

Systemlaboratorievärde Njurkreatinin/beräknat kreatininclearance (CrCl) CrCl ≥ 50 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln Hepatisk bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN). Exklusive patienter med diagnosen Gilberts syndrom Aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN

7. Tillhandahållit skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation, godkänt av en institutionell granskningsnämnd (IRB).

8. OBS: HIPAA-tillstånd kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.

9. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före registrering. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de inte har haft menstruation på minst 12 månader i följd 10. Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 30 dagar efter den sista dosen av Venetoclax. Kvinnor kommer att rekommenderas att använda effektiv preventivmedel i minst 6 månader efter den sista dosen av omacetaxin och män i minst 3 månader efter den sista dosen av omacetaxin.

11. Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignerns förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med tidigare användning av Omacetaxine.
2. Antal vita blodkroppar > 25 × 109/L (hydroxiurea tillåts minska antalet vita blodkroppar).
3. Historik av andra maligniteter inom 1 år före studiestart, med undantag av: adekvat behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen eller karcinom in situ av bröst; basalcellscancer i huden eller lokaliserat skivepitelcancer i huden; tidigare malignitet instängd och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra modaliteter) med kurativ avsikt.
4. Olöst > grad 2 DIC.
5. Utredande droganvändning inom 4 veckor från studiestart.
6. Historik av CHF som kräver behandling, vänsterkammars ejektionsfraktion ≤ 40 %, hjärtinsufficiens grad III eller IV enligt New York Heart Association-klassificering (NYHA; se bilaga 2) eller kronisk stabil angina
7. Patienter som är HIV-positiva.
8. Känt CNS-engagemang med AML.
9. Tidigare hematopoetisk stamcellstransplantation inom 2 månader.
10. Patienter som är positiva för hepatit B- eller C-infektion med undantag för de med en odetekterbar virusmängd under de senaste 3 månaderna. Försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot HBV (d.v.s. HBs Ag- och anti-HBs+) kan delta.
11. Aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig systemisk infektion. Inskrivning är möjlig efter kontroll av infektion, efter bedömning av den behandlande läkaren.
12. Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien).
13. Patienter som har fått starka och/eller måttliga CYP3A-inducerare eller hämmare inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, såvida inte behandling anses nödvändig av den behandlande läkaren. (Se avsnitt 8.7.2, tabell 3 och bilaga 3).
14. Patienter som har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller Starfruit inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
15. Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg.
16. Psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som skulle förhindra studieefterlevnad och uppföljning.
17. Kan eller vill inte genomgå en screening av benmärgsstudie.
18. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för anmälan till denna studie.