Veiligheid en werkzaamheid van Venetoclax met stijgende doses omacetaxine bij patiënten met acute myeloïde leukemie (VEN-OM)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-75 jaar op het moment van toestemming.
2. Recidiverende/refractaire AML hebben (primair of secundair) en progressie hebben gemaakt op ≥ 1 lijn van therapie, waarvan ten minste één een VEN-bevattend regime moet hebben omvat.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiescore 0-2 (zie bijlage 1).

4. Voorafgaande kankerbehandeling moet ten minste 21 dagen voorafgaand aan registratie zijn voltooid en de proefpersoon moet hersteld zijn van alle reversibele acute toxische effecten van het regime (anders dan alopecia) tot ≤ Graad 1 of baseline.

   i. Met uitzondering van Hydroxyurea; als Hydroxyurea wordt gebruikt om het aantal witte bloedcellen te verlagen tot < 25 x 109/l, dan moet de behandeling ten minste 48 uur voorafgaand aan de registratie en de beenmerg-/perifere bloedafname worden stopgezet en moet de proefpersoon hersteld zijn van alle reversibele acute toxische effecten tot ≤ Graad 1 of baseline.

5. Levensverwachting van 6 maanden of langer zoals bepaald door de behandelend arts.

6. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel; alle screeningslabs te verkrijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving.

   Systeem Laboratoriumwaarde Renale creatinine/berekende creatinineklaring (CrCl) CrCl ≥ 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault Hepatisch bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN). Exclusief patiënten bij wie het syndroom van Gilbert is vastgesteld Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3 × ULN Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 × ULN

7. Gegeven schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie, goedgekeurd door een Institutional Review Board (IRB).
8. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of als ze gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden geen menstruatie hebben gehad
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis Venetoclax. Vrouwen wordt aangeraden effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis omacetaxine en mannen gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis omacetaxine.
11. Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven.

6.2 Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de onderstaande criteria voldoen, mogen niet deelnemen aan het onderzoek:

1. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerder gebruik van Omacetaxine.
2. Aantal witte bloedcellen > 25 × 109/L (hydroxyureum mag het aantal leukocyten verlagen).
3. Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 1 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van: adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri of carcinoom in situ van de borst; basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid; eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling.
4. Onopgelost > graad 2 DIC.
5. Drugsgebruik in onderzoek binnen 4 weken na deelname aan het onderzoek.
6. Geschiedenis van CHF waarvoor behandeling nodig is, linkerventrikel-ejectiefractie ≤ 40%, hartinsufficiëntie graad III of IV volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA; zie bijlage 2), of chronische stabiele angina pectoris
7. Patiënten die hiv-positief zijn.
8. Bekende CZS-betrokkenheid bij AML.
9. Eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 2 maanden.
10. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B- of C-infectie, met uitzondering van patiënten met een niet-detecteerbare virale lading gedurende de voorgaande 3 maanden. Proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV (d.w.z. HBs Ag- en anti-HBs+) mogen deelnemen.
11. Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige systemische infectie. Inschrijving is mogelijk na infectiecontrole, ter beoordeling van de behandelend arts.
12. Zwanger of borstvoeding (LET OP: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
13. Patiënten die sterke en/of matige CYP3A-inductoren of -remmers hebben gekregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, tenzij therapie noodzakelijk wordt geacht door de behandelend arts. (Zie paragraaf 8.7.2, tabel 3 en bijlage 3).
14. Patiënten die grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of Starfruit hebben geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
15. Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert.
16. Psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die naleving en follow-up van de studie in de weg zou staan.
17. Geen beenmergonderzoek kunnen of willen ondergaan.
18. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor inschrijven voor deze studie.

1. Leeftijd 18-75 jaar op het moment van toestemming. 2. Recidiverende/refractaire AML hebben (primair of secundair) en progressie hebben gemaakt op ≥ 1 lijn van therapie, waarvan ten minste één een VEN-bevattend regime moet hebben omvat.

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiescore 0-2 (zie bijlage 1).

4. Voorafgaande kankerbehandeling moet ten minste 21 dagen vóór registratie zijn voltooid en de proefpersoon moet hersteld zijn van alle reversibele acute toxische effecten van het regime (anders dan alopecia) tot ≤ Graad 1 of baseline.

i. Met uitzondering van Hydroxyurea; als Hydroxyurea wordt gebruikt om het aantal witte bloedcellen te verlagen tot < 25 x 109/l, dan moet de behandeling ten minste 48 uur voorafgaand aan de registratie en de beenmerg-/perifere bloedafname worden stopgezet en moet de proefpersoon hersteld zijn van alle reversibele acute toxische effecten tot ≤ Graad 1 of baseline.

5. Levensverwachting van 6 maanden of langer zoals bepaald door de behandelend arts.

6. Toon adequate orgaanfunctie aan zoals gedefinieerd in onderstaande tabel; alle screeningslabs te verkrijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving.

Systeem Laboratoriumwaarde Renale creatinine/berekende creatinineklaring (CrCl) CrCl ≥ 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault Hepatisch bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN). Exclusief patiënten bij wie het syndroom van Gilbert is vastgesteld Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3 × ULN Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 × ULN

7. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie, goedgekeurd door een Institutional Review Board (IRB).

8. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.

9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden geen menstruatie hebben gehad 10. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis Venetoclax. Vrouwen wordt aangeraden effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis omacetaxine en mannen gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis omacetaxine.

11. Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerder gebruik van Omacetaxine.
2. Aantal witte bloedcellen > 25 × 109/L (hydroxyureum mag het aantal leukocyten verlagen).
3. Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 1 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van: adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri of carcinoom in situ van de borst; basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid; eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling.
4. Onopgelost > graad 2 DIC.
5. Drugsgebruik in onderzoek binnen 4 weken na deelname aan het onderzoek.
6. Geschiedenis van CHF waarvoor behandeling nodig is, linkerventrikel-ejectiefractie ≤ 40%, hartinsufficiëntie graad III of IV volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA; zie bijlage 2), of chronische stabiele angina pectoris
7. Patiënten die hiv-positief zijn.
8. Bekende CZS-betrokkenheid bij AML.
9. Eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 2 maanden.
10. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B- of C-infectie, met uitzondering van patiënten met een niet-detecteerbare virale lading gedurende de voorgaande 3 maanden. Proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV (d.w.z. HBs Ag- en anti-HBs+) mogen deelnemen.
11. Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige systemische infectie. Inschrijving is mogelijk na infectiecontrole, ter beoordeling van de behandelend arts.
12. Zwanger of borstvoeding (LET OP: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
13. Patiënten die sterke en/of matige CYP3A-inductoren of -remmers hebben gekregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, tenzij therapie noodzakelijk wordt geacht door de behandelend arts. (Zie paragraaf 8.7.2, tabel 3 en bijlage 3).
14. Patiënten die grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of Starfruit hebben geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
15. Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert.
16. Psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die naleving en follow-up van de studie in de weg zou staan.
17. Geen beenmergonderzoek kunnen of willen ondergaan.
18. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor inschrijven voor deze studie.