Sicurezza ed efficacia di Venetoclax con dosi crescenti di Omacetaxine in pazienti con leucemia mieloide acuta (VEN-OM)

Criterio di inclusione:

1. Età 18-75 anni al momento del consenso.
2. Avere LMA recidivante/refrattaria (primaria o secondaria) e progredito su ≥ 1 linea di terapia, almeno una delle quali deve aver incluso un regime contenente VEN.
3. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (vedere Appendice 1).

4. Il precedente trattamento del cancro deve essere completato almeno 21 giorni prima della registrazione e il soggetto deve essersi ripreso da tutti gli effetti tossici acuti reversibili del regime (diversi dall'alopecia) a ≤ Grado 1 o al basale.

   io. Ad eccezione dell'idrossiurea; se l'idrossiurea viene utilizzata per ridurre la conta dei blasti nel sangue bianco a < 25 x 109/l, allora deve essere interrotta almeno 48 ore prima della registrazione e del prelievo di midollo osseo/sangue periferico, e il soggetto deve essersi ripreso da tutti gli effetti tossici acuti reversibili effetti a ≤ Grado 1 o al basale.

5. Aspettativa di vita di 6 mesi o superiore determinata dal medico curante.

6. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.

   Sistema Valore di laboratorio Creatinina renale/clearance della creatinina calcolata (CrCl) CrCl ≥ 50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault Bilirubina epatica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN). Esclusi i pazienti con diagnosi di sindrome di Gilbert Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN

7. Fornito consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali, approvato da un Comitato di revisione istituzionale (IRB).
8. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione. NOTA: le femmine sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (sono state sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non hanno avuto le mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi
10. Le donne in età fertile e gli uomini devono essere disposti a utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di Venetoclax. Alle donne verrà consigliato di utilizzare una contraccezione efficace per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di omacetaxina e ai maschi per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di omacetaxina.
11. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

6.2 Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei criteri seguenti non possono partecipare allo studio:

1. Pazienti con storia di uso precedente di Omacetaxine.
2. Conta leucocitaria > 25 × 109/L (l'idrossiurea può diminuire la conta leucocitaria).
3. Storia di altri tumori maligni entro 1 anno prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di: carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato o carcinoma in situ della mammella; carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle; precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo.
4. Irrisolto > grado 2 DIC.
5. Uso sperimentale di droghe entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
6. Anamnesi di CHF che richiede trattamento, frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%, insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA; vedere Appendice 2) o angina cronica stabile
7. Pazienti sieropositivi.
8. Noto coinvolgimento del SNC con AML.
9. Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche entro 2 mesi.
10. Pazienti positivi per infezione da epatite B o C ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile nei 3 mesi precedenti. Possono partecipare i soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV (cioè HBs Ag- e anti-HBs+).
11. Infezione attiva incontrollata o grave infezione sistemica. L'arruolamento è possibile dopo il controllo dell'infezione, a discrezione del medico curante.
12. Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
13. Pazienti che hanno ricevuto induttori o inibitori forti e/o moderati del CYP3A nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio, a meno che la terapia non sia ritenuta necessaria dal medico curante. (Vedere Sezione 8.7.2, Tabella 3 e Appendice 3).
14. Pazienti che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o Starfruit nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
15. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.
16. Condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che precluderebbe la conformità allo studio e il follow-up.
17. Incapace o non disposto a sottoporsi a uno studio di screening del midollo osseo.
18. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto per iscrizione a questo studio.

1. Età 18-75 anni al momento del consenso. 2. Avere LMA recidivato/refrattario (primario o secondario) e progredito su ≥ 1 linea di terapia, almeno una delle quali deve aver incluso un regime contenente VEN.

3. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (vedere Appendice 1).

4. Il precedente trattamento del cancro deve essere completato almeno 21 giorni prima della registrazione e il soggetto deve essersi ripreso da tutti gli effetti tossici acuti reversibili del regime (diversi dall'alopecia) a ≤ Grado 1 o al basale.

io. Ad eccezione dell'idrossiurea; se l'idrossiurea viene utilizzata per ridurre la conta dei blasti nel sangue bianco a < 25 x 109/l, allora deve essere interrotta almeno 48 ore prima della registrazione e del prelievo di midollo osseo/sangue periferico, e il soggetto deve essersi ripreso da tutti gli effetti tossici acuti reversibili effetti a ≤ Grado 1 o al basale.

5. Aspettativa di vita di 6 mesi o superiore determinata dal medico curante.

6. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.

Sistema Valore di laboratorio Creatinina renale/clearance della creatinina calcolata (CrCl) CrCl ≥ 50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault Bilirubina epatica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN). Esclusi i pazienti con diagnosi di sindrome di Gilbert Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN

7. Fornito consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali, approvato da un Comitato di revisione istituzionale (IRB).

8. NOTA: l'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.

9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione. NOTA: le femmine sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ooforectomia bilaterale) o non abbiano avuto le mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi 10. Le donne in età fertile e gli uomini devono essere disposti a utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di Venetoclax. Alle donne verrà consigliato di utilizzare una contraccezione efficace per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di omacetaxina e ai maschi per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di omacetaxina.

11. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con storia di uso precedente di Omacetaxine.
2. Conta leucocitaria > 25 × 109/L (l'idrossiurea può diminuire la conta leucocitaria).
3. Storia di altri tumori maligni entro 1 anno prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di: carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato o carcinoma in situ della mammella; carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle; precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo.
4. Irrisolto > grado 2 DIC.
5. Uso sperimentale di droghe entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
6. Anamnesi di CHF che richiede trattamento, frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%, insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA; vedere Appendice 2) o angina cronica stabile
7. Pazienti sieropositivi.
8. Noto coinvolgimento del SNC con AML.
9. Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche entro 2 mesi.
10. Pazienti positivi per infezione da epatite B o C ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile nei 3 mesi precedenti. Possono partecipare i soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV (cioè HBs Ag- e anti-HBs+).
11. Infezione attiva incontrollata o grave infezione sistemica. L'arruolamento è possibile dopo il controllo dell'infezione, a discrezione del medico curante.
12. Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
13. Pazienti che hanno ricevuto induttori o inibitori forti e/o moderati del CYP3A nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio, a meno che la terapia non sia ritenuta necessaria dal medico curante. (Vedere Sezione 8.7.2, Tabella 3 e Appendice 3).
14. Pazienti che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o Starfruit nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
15. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.
16. Condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che precluderebbe la conformità allo studio e il follow-up.
17. Incapace o non disposto a sottoporsi a uno studio di screening del midollo osseo.
18. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto per iscrizione a questo studio.