Randomizowane, kontrolowane badanie mające na celu zbadanie roli adiuwantowego roztworu wodorowęglanu sodu do inhalacji 8,4% w leczeniu COVID-19

Choroba wywołana wirusem koronowym 19 (COVID-19) to szybko rozprzestrzeniająca się choroba, która obejmuje prawie każdą część świata. Chociaż podejmowane są liczne próby profilaktyki i leczenia tej choroby, nie ma zgody co do złotego standardu leczenia. W niedawnym badaniu (El-Badrawy i in., 2021) nasza grupa opublikowała kontrolowane badanie badające rolę wodorowęglanu sodu (SB) do inhalacji jako leczenia uzupełniającego nieciężkie zapalenie płuc COVID-19 zidentyfikowane przez tomografię komputerową. W badaniu stwierdzono, że inhalacja 8,4% wodorowęglanu sodu z jego wkropleniem do nosa może być możliwą terapią uzupełniającą dla pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19 o łagodnym przebiegu. Niemniej jednak nasze poprzednie badanie ma pewne ograniczenia, ponieważ nie jest randomizowane, z małą liczebnością próby i krótkim czasem obserwacji. Co więcej, badanie obejmowało tylko umiarkowane przypadki COVID-19 i wykluczyło przypadki łagodne i ciężkie.

Niniejszy protokół ma na celu uniknięcie ograniczeń naszego poprzedniego badania w celu uzyskania jasnej odpowiedzi na temat roli SB do inhalacji jako leczenia uzupełniającego COVID-19.

Pojawienie się nowych mutantów wirusa Corona to nowy problem, któremu mogą stawić czoła zsyntetyzowane nowe szczepionki przeciw COVID. Zastosowanie SB w leczeniu COVID-19 może pokonać wirusa Corona, niezależnie od jego zmutowanego wariantu.

Postawiliśmy hipotezę, że SB może neutralizować działanie kwasu sialowego poprzez zmianę pH i zmianę zmiany ujemnej, a tym samym zapobiegać przyłączaniu, fuzji i transportowi wirusa do komórki gospodarza.

Teoria:

Wdychanie SB może wpływać na COVID-19 w drogach oddechowych poprzez następujący mechanizm (Singh i in., 2020):

1. Alkalizacja lizosomów komórkowych; mechanizm podobny do mechanizmu CQ i HCQ, jak opisali Singh i wsp. 2020, który hamuje wejście wirusa, transport i zdarzenia po wejściu.

2. Reakcja z kwasem sialowym na komórki nabłonka oddechowego poprzez buforowanie ładunku ujemnego lub zmianę pH kwasu sialowego, co zapobiega przedostawaniu się wirusów do komórek nabłonka oddechowego i/lub reinfekcji uwolnionych wirusów z zainfekowanych komórek.

   Cel badania:

   Celem pracy jest zbadanie roli SB 8,4% jako terapii adiuwantowej w leczeniu pacjentów z COVID-19, u których potwierdzono wynik RT-PCR dodatni (łagodny, umiarkowany i ciężki).

   Pacjenci i metody Czas trwania badania: W okresie wrzesień 2021 – marzec 2022 Miejsce badania: Oddział Izolacji (dla przypadków hospitalizowanych) i Klinika Nadzoru COVID-19 (dla łagodnych przypadków leczonych w domu), Szpitale Uniwersytetu Mansoura.

   Pacjenci

   Kryteria przyjęcia:

   W okresie od września 2021 r. do marca 2022 r. wszyscy kolejni pacjenci z podejrzeniem COVID-19 zgłaszający się do strefy oceny oddechowej i poradni naszej uczelni zostaną poddani testowi RT-PCR w kierunku COVID-19. Pacjenci, u których wykazano pozytywny wynik testu RT-PCR, zostaną włączeni do niniejszego badania. Badanie obejmie wszystkie stopnie choroby.

   Kryteria wyłączenia:

   Dzieci poniżej 18 roku życia, kobiety w ciąży, osoby, które odmówią rejestracji lub zaprzestaną obserwacji.

   Projekt badania:

   Jest to prospektywne randomizowane badanie kontrolowane (RCT) obejmujące dwie grupy: grupę kontrolną otrzymującą standardowe leczenie zgodnie z rutynowym protokołem egipskiego Ministerstwa Zdrowia (Masoud i in., 2020) w zależności od stopnia zaawansowania choroby oraz grupę badawczą otrzymywanie standardowego leczenia oprócz adiuwantu wziewnego SB.

   Metoda randomizacji: Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania albo standardowego leczenia dodatkowo do adiuwantowego SB w postaci inhalacji, albo samego standardowego leczenia.

   Badanie jest otwarte. Metody

   Ocena wyjściowa:

   Obie grupy zostały poddane następującym; pełny wywiad, badanie kliniczne, morfologia krwi, białko C-reaktywne, dimer D, czynność wątroby i testy czynnościowe nerek. Ocena radiologiczna z tomografią klatki piersiowej.

   Badania kliniczne, laboratoryjne i radiologiczne wykonywano w momencie rozpoznania przed rozpoczęciem leczenia, po tygodniu, miesiącu, dwóch i trzech miesiącach.

   Kliniczna ocena choroby została zdefiniowana zgodnie ze Światową Organizacją Zdrowia (WHO, 2021 (tabela 1) Tabela 1: Definicje ciężkości WHO (Światowa Organizacja Zdrowia, 2021) Krytyczny COVID-19 Zdefiniowany przez kryteria dla zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), posocznica, wstrząs septyczny lub inne stany, które normalnie wymagałyby zastosowania terapii podtrzymujących życie, takich jak wentylacja mechaniczna (inwazyjna lub nieinwazyjna) lub terapia wazopresyjna

   Ciężki COVID-19:

   Zdefiniowane przez dowolne z:

   Nasycenie tlenem < 90% w powietrzu pokojowym. Częstość oddechów > 30 oddechów/min u dorosłych. Oznaki ciężkiej niewydolności oddechowej (uruchomienie dodatkowych mięśni, niezdolność do ukończenia pełnych zdań, sinica centralna lub obecność jakichkolwiek innych ogólnych objawów zagrożenia.

   Umiarkowana choroba Młodzież z klinicznymi objawami zapalenia płuc (gorączka, kaszel, duszność, przyspieszony oddech), ale bez objawów ciężkiego zapalenia płuc, w tym SpO2 ≥ 90% w powietrzu pokojowym Łagodna choroba Pacjenci z objawami (gorączka, kaszel, zmęczenie, jadłowstręt, bóle mięśni, biegunka, nudności, wymioty, brak węchu lub brak smaku) PCR + ve dla COVID-19 bez objawów wirusowego zapalenia płuc lub niedotlenienia.

   Badania podstawowe:

   U wszystkich pacjentów zostaną przeprowadzone następujące badania laboratoryjne (Samprathi i Jayashree, 2021):

   • pełna morfologia krwi (CBC),
   • CRP.
   • kreatyniny w surowicy i prób wątrobowych
   • D-dimer.

   Ocena radiologiczna za pomocą tomografii komputerowej:

   • Obrazy CT dla każdego pacjenta zostaną ocenione pod kątem następujących nieprawidłowości: zmętnienie typu matowej szyby (GGO), konsolidacja, guzki, liczba zmian w płatach płucnych, pogrubienie przegrody międzyzrazikowej i wysięk opłucnowy. W przypadkach GGO i konsolidacji ciężkość choroby płuc ocenia się według Bernheima i in. (2020), przy czym każdy z pięciu płatów płucnych został oceniony i oceniony pod kątem stopnia zajęcia i sklasyfikowany jako: wynik 0, brak zajęcia (0% dotkniętych); 1, minimalny (1-25%); 2, łagodny (26-50%); 3, umiarkowane (51-75%); i 4, ciężkie (76-100%). Całkowity wynik dotkliwości uzyskuje się przez zsumowanie wyników pięciu płatów, w zakresie od 0 do 20. Wynik 1-5 jest oceniany jako „minimalny”, 6-10 jako „łagodny”, 11-15 jako „umiarkowany”, a 16-20 jako „ciężki”.

   Leczenie standardowe:

   * W łagodnych przypadkach: jeśli pacjent jest w podeszłym wieku > 60 lat, ma niekontrolowaną cukrzycę lub nadciśnienie, czynną chorobę nowotworową, otyłość z BMI > 40 lub więcej niż 3 objawy, zalecanym leczeniem jest iwermektyna 6 mg na dobę lub Fawipirawir 1600 mg 2 razy na dobę pierwszego dnia, następnie 600 mg dwa razy na dobę przez 5 dni

   • W umiarkowanych przypadkach… Leki przeciwwirusowe Modulatory odporności Leki przeciwzakrzepowe Fawipirawir 1600 mg dwa razy dziennie pierwszego dnia, następnie 600 mg dwa razy dziennie przez 5 dni Steroid (deksametazon 6 mg lub jego odpowiednik doustny), jeśli pacjent ma ciężką duszność lub tomografia komputerowa wykazuje szybkie pogorszenie lub wysycenie < 93% Profilaktyczny antykoagulant, jeśli D-dimer między 500-1000 i terapeutyczny antykoagulacja, jeśli D-dimer > 1000 Remdesivir dla populacji wysokiego ryzyka z wysyceniem < 92% (dawka nasycająca 200 mg w 1. dniu, a następnie 100 mg na dobę Przez 5 dni
   • W ciężkich i krytycznych przypadkach…. Leki przeciwwirusowe Modulatory odporności Leki przeciwzakrzepowe Remdesivir (dawka nasycająca 200 mg pierwszego dnia, następnie 100 mg dziennie przez 5 dni Sterydy (deksametazon 6 mg lub metyloprednizolon 1 do 2 mg/kg mc./24 godz.) Tocilizumab 4-8 mg/ Kg/dobę w 2 dawkach w odstępie 12 do 24 godzin po niepowodzeniu steroidoterapii w celu poprawy stanu przez 24 godziny Profilaktyczny antykoagulant, jeśli D-dimer między 500-1000 i terapeutyczny antykoagulacja, jeśli D-dimer > 1000 lub ciężka hipoksemia

   Leczenie uzupełniające SB:

   Inhalacja SB 8,4% przez nebulizator strumieniowy (5 ml co 4 h) od 7:00 do 23:00 codziennie przez 30 dni wraz z wkraplaniem kropli SB 8,4% 4 razy dziennie (3 krople do każdego otworu nosowego) zaproponowano wszystkim pacjentom z badanej grupy (El-Badrawy i in., 2019).

   Miejsce leczenia:

   Przypadki łagodne: izolacja domowa Przypadki umiarkowane bez czynników ryzyka będą leczone w domu zgodnie z protokołem egipskiego Ministerstwa Zdrowia (Masoud i in., 2020), natomiast przypadki umiarkowane z czynnikami ryzyka (starość > 60 lat, niekontrolowana cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze, aktywna choroba nowotworowa, otyłość z BMI > 40 lub saturacją < 92%), ciężkie i krytyczne przypadki będą leczone na oddziale izolacji szpitali Uniwersytetu Mansoura.

   Ciężkie przypadki będą leczone na oddziale izolacji szpitali Uniwersytetu Mansoura.

   Mierniki wyników będą obejmować:

   I. Wyniki kliniczne:

   • Czas do wyzdrowienia zdefiniowany jako pierwszy dzień w ciągu 28 dni po włączeniu, w którym pacjent spełnił kryteria kategorii 1, 2 lub 3 w ośmiokategoriowej skali porządkowej według Beigel i in., (2020):

     • Skala 1, brak hospitalizacji i brak ograniczeń w czynnościach;
     • Skala 2, bez hospitalizacji, z ograniczeniem aktywności, zapotrzebowaniem na tlen w domu lub jednym i drugim;
     • Skala 3, hospitalizowany, niewymagający dodatkowego tlenu i niewymagający już stałej opieki medycznej (stosowany, jeśli hospitalizacja została przedłużona z powodu kontroli infekcji lub z innych przyczyn niemedycznych);
     • Skala 4, hospitalizowany, niewymagający dodatkowego tlenu, ale wymagający stałej opieki medycznej (związany z Covid-19 lub innymi schorzeniami);
     • Skala 5, hospitalizacja, wymagająca dodatkowego tlenu;
     • Skala 6, hospitalizacja, wymagająca nieinwazyjnej wentylacji lub użycia urządzeń tlenowych o wysokim przepływie;
     • Skala 7, hospitalizowany, otrzymujący inwazyjną wentylację mechaniczną lub pozaustrojową oksygenację membranową (ECMO); oraz
     • Skala 8, śmierć.
   • Stan kliniczny w dniach 7, 14 i 30.
   • Liczba dni z dodatkowym tlenem.
   • Liczba dni z nieinwazyjną wentylacją lub wysokim przepływem tlenu.
   • Liczba dni z wentylacją inwazyjną.
   • Częstość nowego użycia tlenu, wentylacji nieinwazyjnej lub tlenu o wysokim przepływie oraz wentylacji inwazyjnej.
   • Liczba dni hospitalizacji.
   • Śmiertelność.

   II. Laboratoryjne i radiologiczne pomiary wyników:

   • Dla wszystkich pacjentów, pełną morfologię krwi (CBC), CRP i D-dimer na początku badania, dzień 7, dzień 30.

   • Ocena radiologiczna za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej na początku badania, tydzień i miesiąc później.

   Ryzyko przeniesienia zakażenia COVID-19 na pracowników służby zdrowia z nebulizatorów jako metody wytwarzania aerozolu:

   Brytyjski National Institute for Health and Care Excellence (NICE) informuje, że pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzonym COVID-19 mogą nadal używać nebulizatora, ponieważ wytwarzane przez nie aerozole są generowane z płynu znajdującego się w komorze nebulizatora, który nie przenosi wirusów pochodzących od pacjentów cząstki. Rzeczywiście, jeśli cząsteczka w aerozolu wejdzie w kontakt z zanieczyszczoną błoną śluzową, przestaje unosić się w powietrzu, a zatem nie ulegnie aerozolowi. W każdym przypadku pracownicy służby zdrowia powinni stosować odpowiednią higienę rąk (myć ręce i zakładać świeże rękawiczki), pomagając pacjentom w zdejmowaniu nebulizatorów i masek tlenowych (British Thoracic Society, 2020).

   Praktyczne porady (Cazzola i in., 2021):

   1. Wstępna nebulizacja

      • Mycie rąk

      • Upewnij się, że urządzenie jest czyste

      • Zapewnić odpowiednią ochronę pracownikom służby zdrowia i przypadkowym gospodarzom

   2. Podczas nebulizacji • Oddzielne pomieszczenie lub pomieszczenie z podciśnieniem (szpital/klinika); w miarę możliwości na zewnątrz domu na werandzie, tarasie lub w garażu, aw każdym przypadku w pobliżu otwartych okien lub w miejscach o wzmożonej cyrkulacji powietrza (dom) • Ustnik preferowany zamiast maski na twarz

   3. Po nebulizacji

      • Czyszczenie i dezynfekcja nebulizatora
      • Czyszczenie powierzchni i obszarów nebulizacji