Tebipenem Trial u dzieci z Shigellozą

Konkretne cele:

Główny cel Ustalenie, czy tebipenem-pivoxil nie jest gorszy od obecnie zalecanej przez WHO terapii drugiego rzutu Shigella (ceftriaksonu)

Cele drugorzędne:

• Opisać liczbę zdarzeń niepożądanych u dzieci z shigellozą leczonych doustnie tebipenem-pivoxilem lub ceftriaksonem dożylnie.
• Porównanie częstości występowania oporności na ceftriakson i tebipenem-piwoksyl oraz Escherichia coli wytwarzających ESBL i karbapenemazę u dzieci leczonych tebipenem-piwoksylem lub ceftriaksonem 4 i 30 dni po rozpoczęciu leczenia drugiego rzutu.

Tło projektu, w tym wstępne obserwacje:

Shigelloza jest drugą najczęstszą przyczyną śmierci z powodu chorób biegunkowych na całym świecie (> 200 000 zgonów rocznie). Wśród dzieci poniżej 5 lat 60 000 zgonów i 74 000 000 przypadków biegunki przypisywano Shigella w 2016 r., z czego około 20% miało miejsce w Azji Południowej. W swojej ciężkiej postaci Shigella atakuje tkankę jelitową, powodując objawy kliniczne w postaci czerwonki, krwi lub śluzowatego stolca. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca antybiotykoterapię u dzieci z dyzenterią Shigella w oparciu o dowody z randomizowanych badań wykazujących kliniczne i mikrobiologiczne korzyści antybiotyków w leczeniu czerwonki (z czego ponad 60% jest spowodowane przez zakażenia Shigella). Doustna cyprofloksacyna i dożylny (IV) lub domięśniowy (IM) ceftriakson są zalecanymi terapiami odpowiednio pierwszego i drugiego rzutu. W Bangladeszu, w oparciu o częstość występowania izolatów Shigella opornych na ciprofloksacynę (~70%), antybiotyk makrolidowy azytromycyna jest stosowany jako terapia pierwszego rzutu z ceftriaksonem (drugiego rzutu) zarezerwowanym dla najcięższych przypadków. Około 20% izolatów Shigella jest opornych na azytromycynę, co sugeruje, że znaczna liczba dzieci będzie wymagać terapii drugiego rzutu (szpital w Dhace, dane niepublikowane). Podczas gdy badanie przeprowadzone w icddrb wykazało, że oporność na ceftriakson w shigellozie jest w Bangladeszu niska i wynosi 2-5%, system nadzoru szpitalnego w Dhace wykrył około 10% oporności na ceftriakson u dzieci w wieku poniżej 5 lat z shigellozą w ostatnich latach (na podstawie niepublikowanych danych), potencjalne ze względu na szybkie pojawienie się oporności na antybiotyki na tę metodę dostarczania cefalosporyn i ceftriaksonu trzeciej generacji, która wymaga dużych zasobów, podkreślają potrzebę opartych na dowodach alternatywnych schematów antybiotykoterapii w zakażeniach Shigella opornych na wiele leków.

W dokumencie patentowym dotyczącym dawkowania doustnego tebipenemu piwoksylu stwierdzono, że lek jest skuteczny przeciwko wielu bakteriom Gram-ujemnym, w tym Shigella. Aby ocenić wrażliwość na tebipenem-piwoksyl wśród izolatów pałeczki Shigella z Bangladeszu, badacze przeprowadzą testy wrażliwości in vitro z wcześniej zebranymi 200 izolatami we współpracy z Wydziałem Chorób Zakaźnych icddr,b. Oceniając potrzebę nowych schematów terapeutycznych w celu przeciwdziałania rosnącemu zagrożeniu rozwojem oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe i rozwojem szczepów wielolekoopornych, badacze proponują randomizowane badanie kontrolowane fazy IIb (RCT) w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania doustnego tebipenemu-pivoxilu, w porównaniu do IV ceftriaksonu, dla dzieci z zakażeniem Shigella niereagujących na antybiotykoterapię pierwszego rzutu. Dzieci z Bangladeszu w wieku od 24 do 59 miesięcy z podejrzeniem zakażenia Shigella i brakiem poprawy klinicznej w ciągu 48 godzin od leczenia pierwszego rzutu zostaną losowo przydzielone do 3-dniowego kursu doustnego podawania tebipenemu piwaksylu (4 mg/kg mc. IV ceftriakson (50 mg/kg 1x dziennie). Dzieci zostaną ocenione pod kątem kluczowych wyników klinicznych, mikrobiologicznych i bezpieczeństwa w ciągu kolejnych 30 dni. Ponadto badacze będą monitorować nabywanie oporności na antybiotyki, w tym E. coli wytwarzające ESBL i karbapenemazy, wśród włączonych dzieci, aby określić ryzyko kliniczne i ryzyko dla zdrowia publicznego związane ze stosowaniem antybiotyków karbapenemowych w tym kontekście. Ponadto proponuje się prowadzenie badania 15 pacjentów w celu potwierdzenia profilu bezpieczeństwa i farmakokinetyki tebipenemu w badanej populacji. Równolegle badacze włączą kolejne 15 dzieci do grupy azytromycyny. Pod koniec badania badacze porównają oba leki pod względem bezpieczeństwa i skuteczności, zarówno klinicznej, jak i mikrobiologicznej, przeciwko shigellozie u dzieci.

Projekt i metody badawcze

Test wrażliwości in vitro:

Badanie wrażliwości in vitro zostanie przeprowadzone dla tebipenemu w stosunku do ~200 izolatów Shigella w płynnych podłożach. W tym celu badacze przetestują ~220 przechowywanych szczepów, aby ożywić ~200 szczepów. Badanie zostanie wykonane w Pracowni Immunologii Śluzówkowej i Wakcynologii Oddziału Chorób Zakaźnych icddr,b.

Badanie pilotażowe dotyczące skuteczności i farmakokinetyki tebipenemu

Po otrzymaniu zgody dzieci zostaną poddane badaniu przesiewowemu w szpitalu Dhaka, icddr,b po przyjęciu, a kwalifikujące się dzieci z podejrzeniem zakażenia shigella (objawy kliniczne gorączki, śluzu i/lub krwi w stolcu, parcia i krwinek czerwonych oraz leukocytów >10 na hpf w stolcu) ) zostanie zrandomizowany miejscowy standardowy antybiotyk azytromycyna w dawce 10 mg/kg raz dziennie przez 5 dni lub doustny tebipenem-pivoxil (4 mg/kg trzy razy na dobę x 3 dni).

Celowe pobieranie próbek zostanie przeprowadzone w ramach badania pilotażowego z udziałem 15 dzieci. Ci, którzy nie zareagują na leczenie w ciągu 48 godzin lub u których objawy się pogorszą, zostaną przestawieni na ceftriakson dożylny. Punkt randomizacji zostanie uznany za dzień 0; 3, 7 i 30 dni po randomizacji do badania dzieci zostaną ocenione klinicznie za pomocą badania fizykalnego. Pomiary antropometryczne będą wykonywane u dzieci na początku terapii pierwszego rzutu oraz w 3, 7 i 30 dniu obserwacji.

Próbki kału będą pobierane od dzieci przed randomizacją oraz w 3, 7 i 30 dniu obserwacji. Próbki kału zostaną podzielone na trzy równe części, część 1 wykorzystana do hodowli mikrobiologicznej, a części 2 i 3 będą przechowywane w temperaturze -80°C. W przypadku pierwszej próbki kału dodatkowa porcja próbki kału zostanie wykorzystana do mikroskopii i oznaczenia leukocytów w kale. Posiew mikrobiologiczny (w celu izolacji Shigella i E. coli oraz oznaczenia wrażliwości na antybiotyki [AST]) zostanie przeprowadzony na świeżym kale w dniu 0, dniu 3, dniu 7 i dniu 30. Ilościowa PCR w celu wykrycia obecności DNA Shigella poprzez identyfikację genu ipaH zostanie przeprowadzona w zamrożonych próbkach kału z dnia 0, dnia 3 i dnia 7 w jednej partii na koniec badania. Wyniki hodowli nie będą uważane za potwierdzone zakażenie Shigella, ponieważ poprzednie doniesienia wskazywały, że około 60% klinicznie istotnych zakażeń Shigella jest pomijanych w hodowli.

3 ml krwi zostanie pobrane w dniu 3 w celu oceny poziomu AST, ALT, kreatyniny w surowicy i karnityny w surowicy za pomocą testu ELISA) oraz oceny ekspozycji na lek (jeśli to możliwe). Ponadto, 3 ml krwi zostanie pobrane od uczestników w Dniu 0, Dniu 7 i Dniu 30 obserwacji w celu izolacji jednojądrzastych komórek krwi obwodowej, które następnie zostaną poddane kriokonserwacji do przyszłych badań immunologicznych. Jeśli to możliwe, badacze zliczą płytki krwi w ciągu 7 dni obserwacji. W celu potwierdzenia profilu farmakokinetycznego i bezpieczeństwa tebipenemu w populacji pacjentów, zostanie przeprowadzone badanie wiodące z udziałem pierwszych 15 uczestników włączonych do grupy otrzymującej tebipenem-piwoksil. 15 dzieci otrzyma dodatkowe 0,5 ml próbki krwi (jedna dziesiąta tsf) pobrane tradycyjną metodą w punktach czasowych rozmieszczonych w dniach 0-3 w celu oceny farmakokinetyki tebipenemu. Ze względu na ustalony schemat dawkowania i profil bezpieczeństwa azytromycyny, włączenie do grupy otrzymującej azytromycynę będzie kontynuowane przez cały okres badania. Limity pobierania krwi według wagi, z uwzględnieniem wieku, w tym wszystkich pobrań krwi w ciągu ostatnich 30 dni, będą ściśle przestrzegane.

Badacze postawili sobie za cel ocenę farmakokinetyki tebipenemu w shigellozie u 15 dzieci. Raport z posiewu nie będzie możliwy przed upływem 48 godzin, więc badacze zaplanowali ocenę 15 dzieci otrzymujących tebipenem spośród tych co najmniej 50% dzieci powinno mieć potwierdzone zakażenie shigella w posiewie.

Ocena skuteczności badania:

Decyzja o przejściu do badania głównego zostanie podjęta, jeśli odsetek sukcesów klinicznych w ramieniu z tebipenemem będzie większy lub równy liczbie sukcesów w ramieniu z azytromycyną wśród przypadków potwierdzonych przez shigella.

Cel Na koniec badacze mogą wyciągnąć jedynie wniosek, czy tebipenem stosowany w leczeniu Shigelli jest nieco lepszy niż azytromycyna na podstawie poprawy klinicznej i wyników mikrobiologicznych.

Główna próba:

Procedura badania:

Po otrzymaniu zgody dzieci zostaną poddane badaniom przesiewowym i monitorowane w badaniu w szpitalu, mimo że nie zostały jeszcze poddane randomizacji (dzień -2). Dzieci zostaną niezwłocznie objęte antybiotykoterapią pierwszego rzutu zgodnie z lokalnymi standardami opieki (azytromycyna 10 mg/kg mc. raz na dobę przez 5 dni). W ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia lub w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia lekarz prowadzący badanie zbada dziecko i ustali, czy uważa się, że u dziecka wystąpiło kliniczne niepowodzenie terapii pierwszego rzutu (obecność gorączki, pogorszenie stanu klinicznego, krew w stolcu, ≥3 luźnych/ wodnisty stolec 48 godzin po rozpoczęciu leczenia). Dzieci, u których klinicznie nie powiodło się w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia terapii pierwszego rzutu, zostaną losowo przydzielone do jednej z dwóch grup leczenia: doustna tebipenem-pivoxil (4 mg/kg trzy razy na dobę x 3 dni) lub ceftriakson dożylny (50 mg/kg QD x 3) dni). Dzieci przydzielone losowo do grupy otrzymującej tebipenem-pivoxil, które nie zareagują na leczenie w ciągu 48 godzin lub u których objawy się pogorszą, zostaną zmienione na ceftriakson dożylny. Punkt randomizacji zostanie uznany za dzień 0; 3, 7 i 30 dni po randomizacji do badania dzieci zostaną ocenione klinicznie za pomocą badania fizykalnego. Pomiary antropometryczne zostaną wykonane u dzieci na początku terapii pierwszego rzutu, randomizacji (włączenie do RCT) oraz w 3, 7 i 30 dniu obserwacji.

Próbki kału będą pobierane od dzieci w dniu -2 (przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu) oraz spośród randomizowanych, przed podaniem pierwszej dawki leczenia drugiego rzutu (dzień 0), w dniu 3, dniu 7 i 30 dzień obserwacji. W głównym badaniu klinicznym dodatkowo pobierzemy flokowany wymaz z odbytu w dniu 2, dniu 0 (przed randomizacją), dniu 3, dniu 7 i dniu 30 do przechowywania i ewentualnej oceny biomarkerów. Seria testów biomarkerów stanu zapalnego zostanie przeprowadzona na próbkach całego kału i wymazów z odbytu w celu określenia markerów wykrywania Shigella i odpowiedzi na leczenie w miarę dostępności funduszy. Próbki kału zostaną podzielone na trzy równe części, część 1 wykorzystana do hodowli mikrobiologicznej, a części 2 i 3 będą przechowywane w temperaturze -80°C. W przypadku pierwszej próbki kału (w dniu -2) dodatkowa porcja próbki kału zostanie wykorzystana do mikroskopii i oznaczenia leukocytów w kale. Posiew mikrobiologiczny (w celu izolacji Shigella i E. coli oraz badania oporności na antybiotyki [AST]) zostanie przeprowadzony na świeżym stolcu w dniu -2, dniu 0, dniu 3, dniu 7 i dniu 30. Ilościowy PCR w celu wykrycia obecności DNA Shigella poprzez identyfikację genu ipaH zostanie przeprowadzony w dniach -2, dniu 0, dniu 3 i dniu 7 zamrożonych próbek kału w jednej partii na koniec badania. Wyniki hodowli nie będą uważane za potwierdzone zakażenie Shigella, ponieważ wcześniejsze doniesienia wskazywały, że około 60% klinicznie istotnych zakażeń Shigella jest pomijanych w hodowli33.

Pobieranie krwi w dniu 3 w celu oceny poziomu AST, ALT, kreatyniny w surowicy, karnityny w surowicy oraz w dniu 0, 7 i 30 w celu wykonania ewentualnych przyszłych badań immunologicznych zostanie przeprowadzone wyłącznie w fazie pilotażowej projektu, nie będzie powtarzane w główna próba.

Obliczanie wielkości próby i wynik (pierwotna i drugorzędowa) Zmienna(-e) Według naszej najlepszej wiedzy, żadne randomizowane badania kliniczne nie porównywały możliwości leczenia niereagujących klinicznie dzieci z shigellozą lub dzieci z lekoopornym (lub przypuszczalnie lekoopornym) Shigella . Dlatego wielkość próby oszacowano na podstawie ostatniego z trzech badań ceftriaksonu podawanego dożylnie/domięśniowo z powodu shigellozy34-36, w których porównano 3-dniowy cykl doustnej cyprofloksacyny z domięśniowym podawaniem ceftriaksonu u izraelskich dzieci z inwazyjną biegunką (z których 73 miało zakażenie Shigella ) i stwierdził 97% sukces mikrobiologiczny i 100% sukces kliniczny w dniu 5 36. Badacze przyjęli zatem kliniczny i mikrobiologiczny wskaźnik sukcesu na poziomie 97%. Badacze wybrali 10% margines równoważności jako maksymalną różnicę ryzyka w powodzeniu klinicznym i mikrobiologicznym między tebipenemem-piwoksylem lub ceftriaksonem, która byłaby klinicznie akceptowalna, po konsultacji z chorobami zakaźnymi i specjalistami klinicznymi pediatrii w icddr,b.

Zakładając jednakowy wskaźnik wyleczeń wynoszący 97% dla obu ramion, 10% margines równoważności i 2,5% jednostronny poziom alfa, badanie wymagałoby 46 potwierdzonych pacjentów z Shigella na ramię leczenia, aby uzyskać 80% mocy. Aby uzyskać liczbę 92 dzieci z zakażeniem Shigella potwierdzonym przez badaczy, badacze będą musieli zrekrutować 124 dzieci do RCT (z których około 75% będzie miało zakażenie Shigella potwierdzone metodą PCR). Badacze spodziewają się niskiego (5%) wskaźnika rezygnacji ze względu na krótki okres obserwacji pierwotnego wyniku i ścisłe monitorowanie tych dzieci, co wymaga od badaczy zapisania 132 dzieci do badania (66 w każdym ramieniu). Istnieją trzy główne cele tego procesu; każdy cel wraz z równoczesnym oczekiwanym rezultatem został opisany poniżej:

Cel 1:

Aby określić, czy tebipenem-pivoxil nie jest gorszy od obecnie zalecanej przez WHO terapii drugiego rzutu Shigella (ceftriaksonu). W tym przypadku niepowodzenie kliniczne będzie definiowane jako obecność gorączki (temperatura pod pachą ≥38°C), biegunki (3 lub więcej nienormalnie luźnych lub wodnistych stolców w ciągu ostatnich 24 godzin) lub krwi w kale w 7 dniu obserwacji lub śmierć przed 7. dniem. Niepowodzenie mikrobiologiczne zostanie zdefiniowane jako obecność DNA Shigella w tej samej lub większej ilości w 7. dniu niż w momencie włączenia lub wyizolowanie Shigella w hodowli mikrobiologicznej w 7. dniu. Sukces kliniczny i mikrobiologiczny jest zatem definiowany jako brak niepowodzenia zarówno klinicznego, jak i mikrobiologicznego w dniu 7. Zmiana wyniku z-score długości w stosunku do wieku (LAZ) i zmiana obwodu połowy ramienia (MUAC) zostaną zdefiniowane jako różnica LAZ i MUAC między włączeniem a okresem kontrolnym punkty czasowe.

Cel 2:

Opisać liczbę zdarzeń niepożądanych u dzieci z shigellozą leczonych doustnie tebipenem-pivoxilem lub ceftriaksonem dożylnie. Zdarzenia niepożądane zostaną stwierdzone na podstawie raportu opiekuna lub zidentyfikowane przez klinicystów prowadzących badanie podczas badań klinicznych w szpitalu, podczas zaplanowanych wizyt kontrolnych lub podczas wizyt nieplanowanych. Nasilenie (stopnie 1-5) zostanie określone przez zespół kliniczny zgodnie z podziałem tabeli AIDS z 2014 r. do klasyfikacji ciężkości zdarzeń niepożądanych u dorosłych i dzieci.

Cel 3:

Porównanie częstości występowania oporności na ceftriakson i tebipenem-piwoksyl oraz Escherichia coli wytwarzających ESBL i karbapenemazę u dzieci leczonych tebipenem-piwoksylem lub ceftriaksonem 4 i 30 dni po rozpoczęciu leczenia drugiego rzutu. Wartości graniczne oporności zostaną określone przy użyciu standardów Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 2021 Standards. W związku z tym oporność na ceftriakson zostanie zdefiniowana jako MIC ≥4 zgodnie z wytycznymi CLSI. ESBL zostanie wykryty przez system Vitek 2, który jest automatycznym systemem do identyfikacji i oznaczania lekowrażliwości bakterii. Oporność na karbapenemazę będzie definiowana jako oporność na którykolwiek z następujących leków: meropenem (MIC ≥4), imipenem (MIC ≥4) lub ertapenem (MIC ≥2). Wartości odcięcia MIC nie zostały ustalone dla tebipenemu piwaksylu w E. coli i dlatego będą analizowane jako zmienna ciągła.

Badanie farmakokinetyczne:

Podawanie dawki

Badanym lekiem w tym badaniu będzie tebipenem piwaksyl podawany doustnie w postaci preparatu pediatrycznego, Orapenem (10% drobnych granulek). Proponowane dawkowanie będzie oparte na następujących przedziałach wagowych:

3-5,9 kg: 18 mg trzy razy na dobę x 3 dni (całkowita dawka dobowa 54 mg) 6-9,9 kg: 32 mg trzy razy na dobę x 3 dni (całkowita dawka dobowa 66 mg) 10-13,9 kg: 48 mg TID x 3 dni (całkowita dawka dobowa 144 mg) 14-19,9 kg: 68 mg TID x 3 dni (całkowita dawka dobowa 204 mg) 20-24,9 kg: 90 mg TID x 3 dni (całkowita dawka dobowa 270 mg) 25-34,9 kg: 120 mg TID x 3 dni (całkowita dawka dobowa 360 mg)

Tebipenem piwoksyl będzie podawany w 3 oddzielnych dawkach w ciągu dnia przez 3 kolejne dni. Jeśli pracownicy badań klinicznych stwierdzą, że dawka nie została podana na czas, należy ją podać natychmiast i odnotować rzeczywisty czas. Następną/kolejną dawkę należy podać nie wcześniej niż 4 godziny po dawce „późnej”. Jeśli „pominięta/spóźniona” dawka nastąpi w ciągu godziny od następnej dawki, wówczas pominięta dawka zostanie pominięta, a następna dawka zostanie podana zgodnie z planem (tj. pacjent otrzyma 2 dawki zamiast 3 w ciągu tej 24-godzinnej Kropka). Jeśli dziecko zwymiotuje w ciągu 30 minut od podania leku, dawkę należy powtórzyć.

Harmonogram pobierania próbek PK Harmonogram pobierania próbek PK osocza Poniżej przedstawiono proponowany harmonogram pobierania próbek do badań farmakokinetycznych, które zostaną przeprowadzone u pierwszych 15 pacjentów. Ostateczny harmonogram zostanie jednak zmodyfikowany w celu potwierdzenia wszystkich limitów pobierania krwi według wagi, w tym wieku, w tym wszystkich pobrań krwi w ciągu ostatnich 30 dni. Śledczy planują rzadkie pobieranie próbek od każdego uczestnika badania. Zostaną pobrane próbki krwi w celu określenia stężenia tebipenemu, a parametry farmakokinetyczne przedstawiono poniżej. Zbierany będzie czas podania badanego leku, czas podania suplementu diety, czas pobierania krwi PK i czas posiłku.

Dzień 1 dawkowania tebipenemu:

Przed podaniem dawki 1: 0 godzin Po podaniu dawki 1: 0,5 godziny (±6 minut) 1 godziny (±6 minut) 4 godziny (±24 minuty) Po podaniu dawki 2: 1-2 godziny po podaniu dawki 2 Po podaniu dawki 3 : 1-2 godziny po podaniu dawki 3

Dzień 2 dawkowania tebipenemu:

Przed podaniem dawki 1: 0 godzin Po podaniu dawki 2: 1-2 godziny po podaniu dawki 2 Po podaniu dawki 3: 1-2 godziny po podaniu dawki 3

Dzień 3 dawkowania tebipenemu:

Przed podaniem dawki 1: 0 godzin Po podaniu dawki 1: 0,5 godziny (±6 minut)

1 godzina (±6 minut) 4 godziny (±24 minuty) Po podaniu dawki 2: 1-2 godziny po podaniu dawki 2 Po podaniu dawki 3: 1-2 godziny po podaniu dawki 3

Analiza danych:

W przypadku próby pilotażowej dane zostaną przeanalizowane przy użyciu wersji STATA 15.0 IC (College Station, Teksas). Analizy statystyczne zostaną wykorzystane do metod opisowych. Procent wykrycia Shigella, rozmieszczenie gatunków, niepowodzenia kliniczne i mikrobiologiczne zostaną porównane dla obu ramion leczenia. W przypadku danych ciągłych do porównania średnich danych o rozkładzie normalnym zostanie użyty test t-Studenta, a do porównania danych, które nie mają rozkładu normalnego, zostanie użyty test Manna-Whitneya. Proporcje zostaną porównane za pomocą dokładnych testów Fishera. Dla poziomu istotności statystycznej α rozpatrywano na poziomie 0,05. Siła związku zostanie określona poprzez obliczenie ilorazu szans (OR) i ich 95% przedziału ufności (CI). Różnica ryzyka (RD) będzie obserwowana w przypadkach niepowodzeń klinicznych, niepowodzeń mikrobiologicznych i niepowodzeń połączonych w grupie otrzymującej tebipenem i azytromycynę.

Podstawowa analiza będzie ograniczona do dzieci, u których Shigella została zidentyfikowana za pomocą PCR lub posiewu podczas włączenia do RCT (dzień 0). Wtórne analizy obejmą wszystkie dzieci włączone do RCT (z których niektóre mogą nie mieć molekularnie potwierdzonego zakażenia Shigella, ale mogą mieć inne zapalne bakterie jelitowe, takie jak Campylobacter). Zgony z przyczyn niezwiązanych z pałeczką Shigella zostaną wykluczone jako niepowodzenie leczenia.

• Podstawowe analizy będą zgodne z zamiarem leczenia (ITT) w oparciu o randomizację przydzieloną do 3-dniowego kursu tebipenemu piwaksylu lub ceftriaksonu z grupą randomizacyjną włączoną jako jedyną współzmienną w modelach.
• Wszyscy badacze, statystycy i personel laboratoryjny będą zaślepieni na ramię randomizacji. Jednak ze względu na różnicę w podawaniu tych dwóch leków, doustnie i dożylnie, klinicyści prowadzący badanie i lokalni badacze nie zostaną zaślepieni. Wyniki kliniczne zostaną określone za pomocą standardowych kwestionariuszy i pomiarów (obserwowana częstość stolca, wygląd stolca i temperatura pachowa), aby ograniczyć potencjalne błędy w wynikach klinicznych.
• Głównym wynikiem będzie połączony wynik sukcesu klinicznego i mikrobiologicznego w dniu 7.

Tymczasowa analiza statystyczna i wytyczne dotyczące zatrzymania Jedna pośrednia analiza głównego wyniku (niepowodzenia klinicznego) zostanie przeprowadzona, gdy połowa (n=66) dzieci zostanie włączona do badania, co oznacza, że ​​około 50 dzieci z potwierdzonym laboratoryjnie zakażeniem Shigella znajduje się w test. Granica O'Briena-Fleminga zostanie użyta do wyrządzenia szkody. Pełne szczegóły kryteriów decyzyjnych i tymczasowego planu analizy zostaną podane w planie analizy statystycznej i karcie DSMB, które zostaną sprawdzone i zatwierdzone przez DSMB. DSMB rozważy wszystkie dowody z analizy tymczasowej i dane opisowe, aby podjąć decyzję o kontynuacji badania.