Tebipenem-onderzoek bij kinderen met shigellose

Specifieke doelen:

Primaire doelstelling Bepalen of tebipenem-pivoxil niet-inferieur is aan de momenteel door de WHO aanbevolen tweedelijns Shigella-therapie (ceftriaxon)

Secundaire doelstellingen:

• Beschrijf het aantal bijwerkingen tussen kinderen met shigellose die werden behandeld met oraal tebipenem-pivoxil of i.v. ceftriaxon.
• Vergelijk de prevalentie van ceftriaxon- en tebipenem-pivoxil-resistentie, evenals ESBL- en carbapenemase-producerende Escherichia coli, bij kinderen die 4 en 30 dagen na aanvang van de tweedelijnstherapie werden behandeld met tebipenem-pivoxil of ceftriaxon.

Achtergrond van het project inclusief voorlopige opmerkingen:

Shigellose is wereldwijd de op een na belangrijkste doodsoorzaak als gevolg van diarreeziekten (>200.000 sterfgevallen/jaar). Onder kinderen jonger dan 5 jaar werden in 2016 60.000 sterfgevallen en 74.000.000 gevallen van diarree toegeschreven aan Shigella, waarvan ongeveer 20% in Zuid-Azië. In zijn ernstige vorm dringt Shigella het darmweefsel binnen, wat resulteert in de klinische manifestatie van dysenterie, bloed of slijmerige ontlasting. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) beveelt antibiotische therapie aan voor kinderen met Shigella-dysenterie op basis van bewijs uit gerandomiseerde onderzoeken die het klinische en microbiologische voordeel aantonen van antibiotica voor dysenterie (waarvan meer dan 60% wordt veroorzaakt door Shigella-infecties). Orale ciprofloxacine en intraveneuze (IV) of intramusculaire (IM) ceftriaxon zijn respectievelijk de aanbevolen eerste- en tweedelijnsbehandelingen. In Bangladesh wordt, op basis van de prevalentie van Shigella-isolaten met resistentie tegen ciprofloxacine (~ 70%), het macrolide-antibioticum azithromycine gebruikt als eerstelijnsbehandeling met ceftriaxon (tweedelijns) gereserveerd voor de ernstigste gevallen. Ongeveer 20% van de Shigella-isolaten is resistent tegen azithromycine, wat suggereert dat een aanzienlijk aantal kinderen tweedelijnsbehandeling nodig zal hebben (ziekenhuis van Dhaka, gegevens niet gepubliceerd). Terwijl een studie uitgevoerd bij icddrb aantoonde dat de resistentie tegen ceftriaxon bij shigellose laag is in Bangladesh met 2-5%, maar het Dhaka ziekenhuissurveillancesysteem identificeerde de afgelopen jaren ongeveer 10% ceftriaxonresistentie bij minder dan 5 kinderen met shigellose (uit niet-gepubliceerde gegevens), de potentiële voor de snelle opkomst van antibioticaresistentie tegen deze derde generatie cefalosporine en ceftriaxon's resource-intensieve toedieningsmethode, onderstrepen de behoefte aan evidence-based alternatieve antibioticaregimes voor multidrug-resistente Shigella-infecties.

In een doorgankelijkheidsdocument met betrekking tot de dosering van oraal tebipenem pivoxil, werd gemeld dat het medicijn effectief is tegen een aantal Gram-negatieve bacteriën, waaronder Shigella. Om de gevoeligheid van Tebipenem-pivoxil onder shigella-isolaten uit Bangladesh te evalueren, zullen onderzoekers in samenwerking met de Infectious Diseases Division van icddr,b 200 isolaten in vitro gevoeligheidstests uitvoeren. De onderzoekers beoordelen de behoefte aan nieuwe therapeutische regimes om de groeiende dreiging van de ontwikkeling van antimicrobiële resistentie en de ontwikkeling van multiresistente stammen tegen te gaan. tot IV ceftriaxon, voor kinderen met Shigella-infecties die niet reageren op eerstelijns antibiotische therapie. Bengaalse kinderen van 24 tot 59 maanden met vermoedelijke Shigella-infecties en geen klinische verbetering binnen 48 uur na eerstelijnstherapie zullen worden gerandomiseerd naar een 3-daagse kuur met oraal tebipenem-pivoxil (4 mg/kg 3x daags) of 3-daagse kuur IV ceftriaxon (50 mg/kg 1x daags). De kinderen zullen gedurende de daaropvolgende periode van 30 dagen worden beoordeeld op belangrijke klinische, microbiologische en veiligheidsresultaten. Daarnaast zullen onderzoekers de verwerving van antibioticaresistentie, waaronder ESBL- en carbapenemase-producerende E. coli, onder ingeschreven kinderen volgen om het klinische risico en de risico's voor de volksgezondheid van het gebruik van carbapenem-antibiotica in deze context te bepalen. Bovendien wordt voorgesteld een studie met 15 patiënten te starten om het veiligheidsprofiel en de farmacokinetiek van tebipenem in de onderzoekspopulatie te bevestigen. Tegelijkertijd zullen onderzoekers nog eens 15 kinderen inschrijven in de Azithromycin-arm. Aan het einde van de studie zullen onderzoekers de twee geneesmiddelen vergelijken op het gebied van veiligheid en werkzaamheid, zowel klinisch als microbiologisch, tegen shigellose bij kinderen.

Onderzoeksontwerp en methoden

In vitro gevoeligheidstest:

Voor in vitro gevoeligheid zullen MIC-testen worden uitgevoerd voor Tebipenem tegen ~200 Shigella-isolaten in vloeibare media. Hiervoor zullen onderzoekers ~220 opgeslagen stammen testen om ~200 stammen nieuw leven in te blazen. De test zal worden uitgevoerd in Mucosal Immunology and Vaccinology Laboratory, Infectious Diseases Division van icddr,b.

Pilotstudie voor werkzaamheid en farmacokinetiek voor Tebipenem

Na toestemming worden kinderen na opname gescreend in het Dhaka Hospital, icddr,b en in aanmerking komende kinderen met vermoedelijke shigella-infectie (klinische kenmerken van koorts, slijm en/of bloed in ontlasting, tenesmus en RBC en leukocyten >10 per hpf in ontlasting ) zal worden gerandomiseerd lokaal standaard antibioticum azitromycine 10 mg/kg eenmaal daags gedurende 5 dagen of oraal tebipenem-pivoxil (4 mg/kg TID x 3 dagen).

Doelgerichte steekproeven zullen worden gedaan voor een pilootstudie met 15 kinderen in de arm. Degenen die niet binnen 48 uur op de behandeling reageren of van wie de symptomen verergeren, worden overgezet op IV ceftriaxon. Het punt van randomisatie wordt beschouwd als Dag 0; 3, 7 en 30 dagen na randomisatie in het onderzoek worden kinderen klinisch beoordeeld door middel van een lichamelijk onderzoek. Antropometrische metingen worden uitgevoerd bij kinderen bij aanvang van de eerstelijnsbehandeling en op dag 3, 7 en 30 van de follow-up.

Er zullen ontlastingsmonsters van kinderen worden verzameld voorafgaand aan randomisatie en op dag 3, dag 7 en dag 30 van de follow-up. Ontlastingsmonsters worden verdeeld in drie gelijke delen, deel 1 wordt gebruikt voor microbiologische kweek en delen 2 en 3 worden bewaard bij -80°C. Voor het eerste ontlastingsmonster wordt een extra deel van het ontlastingsmonster gebruikt voor microscopie en fecale leukocytenbepaling. Microbiologische kweek (voor isolatie van Shigella en E. coli en testen op gevoeligheid voor antibiotica [AST]) wordt uitgevoerd op verse ontlasting op dag 0, dag 3, dag 7 en dag 30. Kwantitatieve PCR om de aanwezigheid van DNA van Shigella te detecteren door de identificatie van het ipaH-gen zal worden uitgevoerd op dag 0, dag 3 en dag 7 ingevroren ontlastingsmonsters in een enkele batch aan het einde van het onderzoek. Kweekresultaten worden niet beschouwd als bevestigde Shigella-infectie, aangezien eerdere rapporten aangeven dat ongeveer 60% van de klinisch relevante Shigella-infecties door kweek wordt gemist.

Op dag 3 wordt 3 ml bloed afgenomen om de AST-, ALT-, serumcreatinine- en serumcarnitinespiegels te bepalen door middel van ELISA) en om de blootstelling aan het geneesmiddel te beoordelen (indien mogelijk). Bovendien zal er op dag 0, dag 7 en dag 30 van de follow-up 3 ml bloed worden afgenomen bij de deelnemers voor de isolatie van perifere mononucleaire bloedcellen, die vervolgens zullen worden ingevroren voor toekomstige immunologische studies. Indien mogelijk zullen de onderzoekers het aantal bloedplaatjes op de 7-daagse follow-up doen. Om de farmacokinetiek en het veiligheidsprofiel van tebipenem in de patiëntenpopulatie te bevestigen, zal een eerste studie worden uitgevoerd met de eerste 15 deelnemers die zijn ingeschreven in de tebipenem-pivoxil-arm. Bij de 15 kinderen zullen extra bloedmonsters van 0,5 ml (een tiende tsf) worden afgenomen via de traditionele methode op tijdstippen verdeeld over dagen 0-3 om de farmacokinetiek van tebipenem te evalueren. Vanwege het vastgestelde doseringsregime en het veiligheidsprofiel van azithromycine, zal deelname aan de azithromycine-arm gedurende het onderzoek worden voortgezet. De limieten voor bloedafname op basis van gewicht, leeftijd inclusief alle bloedafnames in de afgelopen 30 dagen, zullen strikt worden nageleefd.

Zoals onderzoekers hebben geprobeerd de farmacokinetiek van Tebipenem bij shigellose bij 15 kinderen te evalueren. Het zal niet mogelijk zijn om binnen 48 uur een kweekrapport te krijgen, dus de onderzoekers waren van plan om 15 kinderen met een Tebipenem-arm te evalueren, waarvan ten minste 50% kinderen een shigella-infectie in kweek zouden moeten hebben.

Beoordeling werkzaamheidsonderzoek:

De beslissing zal zijn om door te gaan naar de hoofdstudie als het aantal klinische successen in de Tebipenem-arm groter is dan of gelijk is aan het aantal successen in de Azithromycin-arm onder door shigella bevestigde gevallen.

Doel Uiteindelijk kunnen onderzoekers alleen een conclusie trekken of Tebipenem als behandeling van Shigella iets beter is dan Azitromycine op basis van klinische verbetering en microbiologische resultaten.

Hoofdproef:

Studieprocedure:

Nadat toestemming is verkregen, zullen kinderen worden gescreend en gevolgd in het onderzoek in het ziekenhuis, ondanks dat ze nog niet gerandomiseerd zijn (dag -2). Kinderen zullen onmiddellijk worden gestart met eerstelijns antibioticatherapie volgens de lokale zorgstandaard (azithromycine 10 mg/kg eenmaal daags gedurende 5 dagen). Bij of binnen 48 uur na de start van de behandeling zal de onderzoeksarts het kind onderzoeken en bepalen of het kind al dan niet klinisch falen heeft bij eerstelijnstherapie (aanwezigheid van koorts, klinische verslechtering, bloed in de ontlasting, ≥3 losse/ waterige ontlasting 48 uur na aanvang van de therapie). Kinderen bij wie 48 uur na de start van de eerstelijnsbehandeling klinisch faalde, zullen worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsarmen: oraal tebipenem-pivoxil (4 mg/kg TID x 3 dagen) of IV ceftriaxon (50 mg/kg QD x 3 dagen). dagen). Kinderen die gerandomiseerd zijn naar tebipenem-pivoxil en die niet binnen 48 uur op de behandeling reageren of van wie de symptomen verergeren, worden overgezet op i.v. ceftriaxon. Het punt van randomisatie wordt beschouwd als Dag 0; 3, 7 en 30 dagen na randomisatie in het onderzoek worden kinderen klinisch beoordeeld door middel van een lichamelijk onderzoek. Antropometrische metingen zullen worden uitgevoerd bij kinderen bij aanvang van de eerstelijnstherapie, randomisatie (inschrijving in de RCT) en op dag 3, 7 en 30 van de follow-up.

Er zullen ontlastingsmonsters worden verzameld bij kinderen op dag -2 (voorafgaand aan het starten van de eerstelijnstherapie) en bij de gerandomiseerde kinderen, voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van de tweedelijnstherapie (dag 0), op dag 3, dag 7 en dag 30 van de follow-up. In de belangrijkste klinische studie zullen we bovendien een gevlokt rectaal uitstrijkje afnemen op dag 2, dag 0 (vóór randomisatie), dag 3, dag 7 en dag 30 voor opslag en eventuele biomarkerbeoordeling. Er zal een reeks inflammatoire biomarker-assays worden uitgevoerd op monsters van hele ontlasting en rectale uitstrijkjes om markers van Shigella-detectie en behandelingsrespons te bepalen zodra er geld beschikbaar is. Ontlastingsmonsters worden verdeeld in drie gelijke delen, deel 1 wordt gebruikt voor microbiologische kweek en delen 2 en 3 worden bewaard bij -80°C. Voor het eerste ontlastingsmonster (op dag -2) wordt een extra deel van het ontlastingsmonster gebruikt voor microscopie en fecale leukocytenbepaling. Microbiologische kweek (voor isolatie van Shigella en E. coli en testen op antibioticaresistentie [AST]) wordt uitgevoerd op verse ontlasting op dag -2, dag 0, dag 3, dag 7 en dag 30. Kwantitatieve PCR om de aanwezigheid van DNA van Shigella te detecteren via de identificatie van het ipaH-gen, zal worden uitgevoerd op dag -2, dag 0, dag 3 en dag 7, ingevroren ontlastingsmonsters in een enkele batch aan het einde van de studie. Kweekresultaten worden niet beschouwd als bevestigde Shigella-infectie, aangezien eerdere rapporten aangeven dat ongeveer 60% van de klinisch relevante Shigella-infecties door kweek wordt gemist33.

Bloedafname op dag 3 om AST, ALT, serumcreatinine, serumcarnitinespiegels te beoordelen en op dag 0, 7 en 30 om eventuele toekomstige immunologische onderzoeken uit te voeren, zal alleen in de pilotfase van het project worden gedaan, het zal niet worden herhaald in de hoofdproef.

Berekening van de steekproefomvang en resultaat (primaire en secundaire) variabele(n) Voor zover ons bekend, hebben geen gerandomiseerde klinische studies de behandelingsopties vergeleken voor klinisch niet-reagerende kinderen met shigellose of kinderen met geneesmiddelresistente (of vermoedelijk geneesmiddelresistente) Shigella . Daarom werd de schatting van de steekproefomvang afgeleid van de meest recente van de drie onderzoeken met IV/IM ceftriaxon voor shigellose34-36, waarin een driedaagse kuur met oraal ciprofloxacine werd vergeleken met IM ceftriaxon bij Israëlische kinderen met invasieve diarree (van wie er 73 Shigella hadden). ) en vond 97% microbiologisch succes en 100% klinisch succes op dag 5 36. Onderzoekers gingen daarom uit van een klinisch en microbiologisch slagingspercentage van 97%. Onderzoekers kozen een non-inferioriteitsmarge van 10% als het maximale risicoverschil in klinisch en microbiologisch succes tussen tebipenem-pivoxil of ceftriaxon dat klinisch aanvaardbaar zou zijn, door overleg met specialisten op het gebied van infectieziekten en kindergeneeskunde op de icddr,b.

Uitgaande van een gelijk genezingspercentage van 97% voor beide armen, een non-inferioriteitsmarge van 10% en een eenzijdig alfaniveau van 2,5%, zou de studie 46 bevestigde Shigella-patiënten per behandelingsarm nodig hebben om 80% power te hebben. Om 92 kinderen met door Shigella bevestigde infectie te bereiken, zullen onderzoekers 124 kinderen in de RCT moeten rekruteren (ongeveer 75% van hen zal een door PCR bevestigde Shigella-infectie hebben). Onderzoekers verwachten een laag uitvalpercentage (5%) vanwege de korte follow-upperiode voor het primaire resultaat en de nauwlettende monitoring van deze kinderen, waardoor onderzoekers 132 kinderen moeten inschrijven voor het onderzoek (66 in elke arm). Er zijn drie hoofddoelen van deze proef; elk doel samen met de gelijktijdige verwachte uitkomst is hieronder beschreven:

Doel 1:

Om te bepalen of tebipenem-pivoxil niet-inferieur is aan de momenteel door de WHO aanbevolen tweedelijns Shigella-therapie (ceftriaxon). Hier wordt klinisch falen gedefinieerd als de aanwezigheid van koorts (okseltemperatuur ≥38°C), diarree (3 of meer abnormaal dunne of waterige ontlasting in de afgelopen 24 uur), of bloed in de ontlasting, op dag 7 van de follow-up of een overlijden vóór dag 7. Microbiologisch falen wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van Shigella-DNA in dezelfde of hogere hoeveelheden op dag 7 dan bij inschrijving of Shigella geïsoleerd door microbiologische kweek op dag 7. Klinisch en microbiologisch succes wordt daarom gedefinieerd als de afwezigheid van zowel klinisch als microbiologisch falen op dag 7. Verandering in lengte-voor-leeftijd z-score (LAZ) en verandering in midden-bovenarmomtrek (MUAC) zullen worden gedefinieerd als het verschil in LAZ en MUAC tussen inschrijving en follow-up Tijd punten.

Doel 2:

Beschrijf het aantal bijwerkingen tussen kinderen met shigellose die werden behandeld met oraal tebipenem-pivoxil of i.v. ceftriaxon. Bijwerkingen zullen worden vastgesteld door middel van een rapport van de zorgverlener of worden geïdentificeerd door de onderzoeksartsen tijdens klinische onderzoeken in het ziekenhuis, bij geplande vervolgbezoeken of tijdens ongeplande bezoeken. De ernst (graad 1-5) zal door het klinische team worden bepaald volgens de indeling van de AIDS-tabel uit 2014 voor het beoordelen van de ernst van ongewenste voorvallen bij volwassenen en kinderen.

Doel 3:

Vergelijk de prevalentie van ceftriaxon- en tebipenem-pivoxil-resistentie, evenals ESBL- en carbapenemase-producerende Escherichia coli, bij kinderen die 4 en 30 dagen na aanvang van de tweedelijnstherapie werden behandeld met tebipenem-pivoxil of ceftriaxon. Weerstandsgrenswaarden worden bepaald aan de hand van de Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 2021-normen. Dienovereenkomstig zal ceftriaxonresistentie worden gedefinieerd als MIC ≥4 volgens de CLSI-richtlijnen. ESBL wordt gedetecteerd door het Vitek 2-systeem, een geautomatiseerd testsysteem voor bacteriële identificatie en gevoeligheid. Resistentie tegen carbapenemase wordt gedefinieerd als resistentie tegen een van de volgende: meropenem (MIC ≥ 4), imipenem (MIC ≥ 4) of ertapenem (MIC ≥ 2). MIC-grenswaarden zijn niet vastgesteld voor tebipenem-pivoxil in E. coli en zullen daarom als een continue variabele worden geanalyseerd.

Farmacokinetische studie:

Dosering Toediening

Het studiegeneesmiddel in deze studie zal tebipenem pivoxil oraal toegediend worden als de pediatrische formulering, Orapenem (10% fijn granulaat). De voorgestelde dosering zal gebaseerd zijn op de volgende gewichtsklassen:

3-5,9 kg: 18 mg TID x 3 dagen (54 mg totale dagelijkse dosis) 6-9,9 kg: 32 mg TID x 3 dagen (66 mg totale dagelijkse dosis) 10-13,9 kg: 48 mg TID x 3 dagen (144 mg totale dagelijkse dosis) 14-19,9 kg: 68 mg TID x 3 dagen (204 mg totale dagelijkse dosis) 20-24,9 kg: 90 mg TID x 3 dagen (270 mg totale dagelijkse dosis) 25-34,9 kg: 120 mg TID x 3 dagen (360 mg totale dagelijkse dosis)

Tebipenem pivoxil zal gedurende 3 opeenvolgende dagen in 3 afzonderlijke doses gedurende de dag worden toegediend. Als medewerkers van klinisch onderzoek ontdekken dat een dosis niet op tijd is toegediend, moet deze onmiddellijk worden toegediend en moet de werkelijke tijd worden genoteerd. De volgende/volgende dosis mag niet eerder dan 4 uur na de "late" dosis worden gegeven. Als de "gemiste/late" dosis binnen een uur na de volgende dosis valt, wordt de gemiste dosis overgeslagen en wordt de volgende dosis gegeven zoals gepland (d.w.z. de proefpersoon krijgt 2 doses in plaats van 3 in die 24 uur). periode). Als een kind binnen 30 minuten na toediening van het geneesmiddel braakt, wordt de dosis herhaald.

Schema PK-afname Schema PK-afname plasma Hieronder vindt u een voorbeeldschema voor een PK-onderzoek dat bij de eerste 15 patiënten zal worden uitgevoerd. Het definitieve schema zal echter worden aangepast om alle bloedafnamelimieten te bevestigen op basis van gewicht, leeftijd inclusief alle bloedafnames in de afgelopen 30 dagen. Onderzoekers zijn van plan om voor elke deelnemer aan het onderzoek een schaarse steekproef te nemen. Er zullen bloedmonsters worden genomen om de tebipenemconcentraties te bepalen en de PK-parameters worden hieronder weergegeven. Het tijdstip van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, het tijdstip van toediening van het voedingssupplement, het tijdstip van PK-bloedafname en het tijdstip van de maaltijd worden verzameld.

Dag 1 van tebipenem-dosering:

Voor dosis 1: 0 uur Na dosis 1: 0,5 uur (±6 minuten) 1 uur (±6 minuten) 4 uur (±24 minuten) Na dosis 2: 1-2 uur na dosis 2 Na dosis 3 : 1-2 uur na de dosis 3

Dag 2 van tebipenem-dosering:

Pre-dosis 1: 0 uur Post-dosis 2: 1-2 uur na dosis 2 Post-dosis 3: 1-2 uur na dosis 3

Dag 3 van tebipenem-dosering:

Pre-dosis 1: 0 uur Post-dosis 1: 0,5 uur (±6 minuten)

1 uur (±6 minuten) 4 uur (±24 minuten) Na dosis 2: 1-2 uur na dosis 2 Na dosis 3: 1-2 uur na dosis 3

Gegevensanalyse:

Voor pilotproefgegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van STATA versie 15.0 IC (College Station, Texas). Statistische analyses zullen worden gebruikt voor beschrijvende methoden. Percentages Shigella-detectie, soortdistributie, klinisch en microbiologisch falen zullen worden vergeleken voor beide behandelarmen. Voor continue gegevens wordt de t-toets van de student gebruikt om de gemiddelden van normaal verdeelde gegevens te vergelijken en wordt de Mann-Whitney-test gebruikt voor het vergelijken van gegevens die niet normaal verdeeld zijn. Verhoudingen zullen worden vergeleken met behulp van de exacte tests van Fisher. Voor statistisch significantieniveau α beschouwd op niveau 0,05. De associatiesterkte wordt bepaald door de odds ratio (OR) en hun 95% betrouwbaarheidsinterval (CI's) te berekenen. Het risicoverschil (RD) zal worden waargenomen bij gevallen van klinisch falen, microbiologisch falen en gecombineerd falen tussen de Tebipenem- en Azithromycin-armen.

De primaire analyse zal worden beperkt tot kinderen bij wie Shigella werd geïdentificeerd door middel van PCR of kweek bij inschrijving in de RCT (dag 0). Secundaire analyses zullen alle kinderen omvatten die deelnemen aan de RCT (van wie sommigen mogelijk geen moleculair bevestigde Shigella-infecties hebben, maar mogelijk andere inflammatoire darmbacteriën, zoals Campylobacter). Sterfgevallen als gevolg van niet-Shigella-gerelateerde oorzaken worden uitgesloten als falen van de behandeling.

• Primaire analyses zullen intention-to-treat (ITT) zijn op basis van randomisatietoewijzing aan de 3-daagse kuur van tebipenem-pivoxil of ceftriaxon met randomisatiegroep opgenomen als de enige covariabele in modellen.
• Alle onderzoekers, statistici en laboratoriumpersoneel zullen blind zijn voor de randomisatiearm. Vanwege het verschil in toediening van de twee geneesmiddelen, oraal vs. IV, zullen onderzoeksclinici en lokale onderzoekers echter niet geblindeerd zijn. Klinische uitkomsten zullen worden bepaald met behulp van gestandaardiseerde vragenlijsten en maatregelen (waargenomen ontlastingsfrequentie, ontlastingsvorm en okseltemperatuur) om mogelijke vertekening in klinische uitkomsten te beperken.
• Het primaire resultaat is een gecombineerd resultaat van klinisch en microbiologisch succes op dag 7.

Tussentijdse statistische analyse en begeleiding bij het stoppen Een tussentijdse analyse van het primaire resultaat (klinisch falen) zal plaatsvinden wanneer de helft (n=66) van de kinderen in de studie is opgenomen, wat betekent dat ongeveer 50 kinderen met door laboratoriumonderzoek bevestigde Shigella in de studie zitten. proces. Een grens tussen O'Brien en Fleming zal worden gebruikt voor schade. Volledige details van de beslissingscriteria en het tussentijdse analyseplan zullen worden gegeven in het statistische analyseplan en het DSMB-charter, dat zal worden beoordeeld en goedgekeurd door de DSMB. De DSMB zal het geheel van bewijs uit de tussentijdse analyse en beschrijvende gegevens in overweging nemen om een ​​besluit te nemen over voortzetting van het onderzoek.