Randomizowane badanie pilotażowe radiochirurgii w leczeniu raka prostaty bez przerzutów

Tło

Rak gruczołu krokowego jest najczęstszym nowotworem pozaskórnym u mężczyzn zarówno na świecie, jak iw Chile, będąc trzecią przyczyną zgonów w naszym kraju. Radioterapia (RT) jest dobrze potwierdzoną alternatywą leczenia raka prostaty, na ogół w połączeniu z terapią deprywacji androgenów u pacjentów średniego i wysokiego ryzyka. Eskalacja dawki RT poprawia przeżycie wolne od zdarzeń i potrzebę nowych terapii w przyszłości (ciągła deprywacja androgenów). Ta strategia zwiększania dawki obejmuje leczenie długoterminowe (7 do 8 tygodni) z wysokimi kosztami operacyjnymi dla pacjenta (pobyty, transport itp.) oraz usługi radioterapii.

Hipofrakcjonowana RT (redukcja frakcji leczenia) wykazała podobny profil bezpieczeństwa i wyniki onkologiczne równoważne eskalacji dawki w kilku badaniach III fazy, pozwalając na skrócenie całkowitego czasu leczenia do 4-5 tygodni, a tym samym na wygodniejsze leczenie dla pacjentów i oddział radioterapii. W ten sam sposób radiochirurgia lub stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT) jest wysoce dostosowaną techniką RT, która znacznie skraca całkowity czas leczenia (1-2 tygodnie leczenia). W ostatnich latach bezpieczeństwo i skuteczność SBRT w raku gruczołu krokowego niskiego i średniego ryzyka zostało udowodnione w badaniach III fazy; a u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka w przeglądzie systematycznym wykazano jego niski profil toksyczności i dobrą kontrolę biochemiczną. Ponieważ ta technika radioterapii została niedawno wprowadzona do praktyki klinicznej, istnieją różne podejścia w zależności od liczby stosowanych frakcji i objętości poddawanych leczeniu.

Badanie pilotażowe zostało zaprojektowane w celu oceny technicznej wykonalności wdrożenia randomizacji pacjentów, którzy są kandydatami do radiochirurgii, pomiędzy schematami stosowanymi wcześniej w literaturze, zgodnie z ich ryzykiem i stopniem zaawansowania: frakcje 2 vs 5 u pacjentów niskiego/średniego ryzyka obejmują lub nie leczenie miednicy u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka i umiarkowanym schematem leczenia hipofrakcjonowanym 20 vs 5 frakcji u pacjentów z cN1 lub wyższym.

Metody

Jest to prospektywne, interwencyjne badanie pilotażowe mające na celu ocenę wykonalności randomizacji pacjentów, u których zdiagnozowano raka prostaty, do różnych schematów leczenia w zależności od ich ryzyka.

Rekrutowani będą pacjenci z rozpoznaniem gruczolakoraka stercza (potwierdzonym biopsją), bez cech przerzutów poza miednicą w badaniu inscenizacyjnym i bez wcześniejszej RT w okolicy miednicy.

Wykorzystana zostanie definicja grupy ryzyka z międzynarodowego przewodnika National Comprehensive Cancer Network.

• Niskie ryzyko
• Korzystne pośrednie ryzyko
• Niekorzystne pośrednie ryzyko
• Wysokie ryzyko

Stosowanie blokady hormonalnej będzie zależało od uznania każdego lekarza prowadzącego.

Symulacja radioterapii zostanie przeprowadzona zgodnie z instytucjonalnym protokołem leczenia raka prostaty.

W zależności od grupy ryzyka pacjentów zostanie przeprowadzona następująca randomizacja:

• Niskie/średnie korzystne ryzyko: Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących SBRT na prostatę 36,25 Gy w 5 frakcjach, co drugi dzień lub co tydzień, z techniką terapii łukiem modulowanym wolumetrycznie (VMAT) i 6 Mv promieniami rentgenowskimi w porównaniu z SBRT na prostatę 26 Gy w 2 frakcje, 1 frakcja co tydzień, techniką VMAT i promieniami rentgenowskimi 6 Mv. Objętości do leczenia, „kliniczna objętość docelowa” (CTV), będą definiowane jako prostata, zgodnie z konsensusem RTOG.
• Pośrednie niekorzystne ryzyko i wysokie ryzyko: Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej SBRT na prostatę i pęcherzyki nasienne, 36,25 Gy w 5 frakcjach, co drugi dzień lub co tydzień, z techniką VMAT i prześwietleniami MV 6 MV vs. SBRT na miednicę według schematu 25 Gy w 5 frakcjach z jednoczesnym zintegrowanym boostem do 36,25 do prostaty i pęcherzyków nasiennych, tą samą techniką.
• Pacjenci z zajętymi regionalnymi węzłami chłonnymi: Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej umiarkowaną hipofrakcjonowaną RT, uzupełniając dawkę 44 Gy w 20 frakcjach do miednicy z jednoczesnym zintegrowanym wzmocnieniem do 54-60 Gy w 20 frakcjach w przypadku limfadenopatii z przerzutami i gruczołu krokowego z pęcherzykami nasiennymi , uzupełniając 60 Gy do gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych lub ultrahipofrakcjonowaną RT do gruczołu krokowego i makroskopowej limfadenopatii odpowiednio do 35 i 30-35 Gy oraz 25 Gy w 5 frakcjach do planowych obszarów węzłów chłonnych.

Konturowanie prostaty, pęcherzyków nasiennych i miednicy zostanie wykonane zgodnie z konsensusem Grupy Onkologicznej NRG.

Leczenie będzie realizowane w Zakładzie Radioterapii Centrum Onkologii, w akceleratorze liniowym z codzienną weryfikacją zdjęć.

Przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyt kontrolnych objawy ze strony układu moczowego będą oceniane za pomocą międzynarodowej skali oceny objawów prostaty (IPSS) oraz kryteriów CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Narodowego Instytutu Raka oraz jakości życia za pomocą „The Expanded Prostate Cancer Index Composite” „v2.0 (EPIC 2.0) oraz kwestionariusz jakości życia Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) nr 30 (QLQ-30 i QLQ-PR25). Pacjent będzie monitorowany co tydzień podczas dostarczania radioterapii w celu oceny ostrej toksyczności.

Ostatni dzień radioterapii będzie liczony jako dzień zero, a pacjent będzie monitorowany po 30 dniach, następnie co 6 miesięcy za pomocą IPSS, CTCAE, EPIC, QLQ-30, QLQ-PR25 i sterczowego antygenu swoistego (PSA) zgodnie z protokół kontrolny.

Dla każdej z 3 grup pacjentów zaprojektowano badanie wykonalności randomizacji, przydzielone 1: 1 dla różnych interwencji w każdej grupie. Postępowano zgodnie z zaleceniami CONSORT i metodą Lewisa i in., aby odpowiednio obliczyć wielkość próby i zdefiniować cele wykonalności.

Aby ocenić wykonalność badania, zdefiniowano trzy kluczowe cele: akceptacja rekrutacji (procent wybranych zrekrutowanych pacjentów), wierność leczenia i zatrzymanie pacjentów (kontynuacja). Zastosowano dokładny jednostronny test dwumianowy z 5% istotnością i 80% mocą.

Kryteria wykonalności będą odpowiadać:

1. Rekrutacja: Co najmniej 80% (zielony wskaźnik) kwalifikujących się pacjentów musi zostać zrekrutowanych, badanie nie będzie wykonalne, jeśli rekrutacja będzie mniejsza lub równa 40% (czerwony wskaźnik).
2. Wierność leczenia: Wymagany jest wysoki poziom wierności leczenia w przypadku 80% lub więcej (zielony wskaźnik) pacjentów otrzymujących plan leczenia bez większych odchyleń w protokole, jeśli mniej niż 40% pacjentów przestrzega tego wskaźnika (czerwony wskaźnik), test nie będzie dać.
3. Kontynuacja: Co najmniej 80% (zielony wskaźnik) pacjentów musi pozostać w obserwacji, aby osiągnąć wykonalność, jeśli 40% lub mniej (czerwony wskaźnik) przestrzega retencji, badanie nie będzie wykonalne.

Na potrzeby tego studium wykonalności obliczono wielkość próby 30 pacjentów (5 dla każdej części protokołu).

To obliczenie wielkości próby i kryteria wykonalności zostaną zastosowane dla każdej z 3 grup pacjentów.

W przypadku wskaźnika w czerwonej strefie badanie zostanie zatrzymane, w przypadku gdy wszystkie wskaźniki są zielone, zostanie przeprowadzone badanie uzupełniające, w przypadku gdy którykolwiek wskaźnik jest żółty (między 80% a 40%), odpowiednie poprawki zostaną wprowadzone, aby przejść do dalszych badań.