Estudo piloto randomizado de radiocirurgia para o tratamento de câncer de próstata não metastático

Fundo

O câncer de próstata é a neoplasia não cutânea mais comum em homens tanto no mundo quanto no Chile, sendo a terceira causa de morte em nosso país. A radioterapia (RT) é uma alternativa de tratamento curativo bem validada para o câncer de próstata, geralmente sendo combinada com a terapia de privação androgênica em pacientes de risco intermediário e alto. O escalonamento da dose de RT melhora a sobrevida livre de eventos e a necessidade de novas terapias no futuro (privação androgênica contínua). Essa estratégia de escalonamento de dose envolve tratamentos de longa duração (7 a 8 semanas) com alto custo operacional para o paciente (estadias, transporte, etc.) e serviços de radioterapia.

A RT hipofracionada (redução das frações de tratamento) tem mostrado um perfil de segurança semelhante e resultados oncológicos equivalentes ao escalonamento de dose em vários estudos de fase III, permitindo que o tempo total de tratamento seja reduzido para 4-5 semanas e, assim, seja um tratamento mais conveniente para pacientes e departamento de radioterapia. Da mesma forma, a radiocirurgia ou radioterapia estereotáxica corporal (SBRT), é uma técnica de RT altamente conformada que reduz significativamente o tempo total de tratamento (1-2 semanas de tratamento). Nos últimos anos, a segurança e a eficácia do SBRT em câncer de próstata de risco baixo e intermediário foram comprovadas em estudos de fase III; e em pacientes de alto risco, seu baixo perfil de toxicidade e bom controle bioquímico foram demonstrados em uma revisão sistemática. Como essa técnica de radioterapia foi recentemente introduzida na prática clínica, existem diferentes abordagens em relação ao número de frações utilizadas e volumes a serem tratados.

Um estudo piloto foi desenhado para avaliar a viabilidade técnica de implementar a randomização de pacientes candidatos à radiocirurgia entre esquemas previamente utilizados na literatura de acordo com seu risco e estágio: frações 2 vs 5 em pacientes de risco baixo/intermediário incluem ou não tratamento pélvico em pacientes de alto risco e um regime de tratamento hipofracionado moderado de 20 vs 5 frações em cN1 ou pacientes superiores.

Métodos

Este é um estudo piloto prospectivo e intervencional para avaliar a viabilidade de randomizar pacientes diagnosticados com câncer de próstata para diferentes esquemas de tratamento de acordo com seu risco.

Serão recrutados pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma de próstata (confirmado por biópsia), sem sinais de metástase fora da pelve no estudo de estadiamento e sem RT prévia para a região pélvica.

Será utilizada a definição de grupo de risco do guia internacional National Comprehensive Cancer Network.

• Baixo risco
• Risco intermediário favorável
• Risco intermediário desfavorável
• Alto risco

O uso de bloqueio hormonal ficará a critério de cada médico assistente.

A simulação de radioterapia será realizada de acordo com o protocolo institucional para o tratamento do câncer de próstata.

De acordo com o grupo de risco dos pacientes, será realizada a seguinte randomização:

• Risco favorável baixo/intermediário: Os pacientes serão randomizados para receber SBRT para próstata 36,25 Gy em 5 frações, dias alternados ou semanalmente, com técnica de terapia de arco modulado volumétrico (VMAT) e raios X de 6 Mv versus SBRT para próstata 26 Gy em 2 frações, 1 fração semanal, com técnica VMAT e radiografias de 6 Mv. Os volumes a serem tratados, ¨clinical target volume¨ (CTV) serão definidos como a próstata, conforme consenso do RTOG.
• Risco desfavorável intermediário e alto risco: Os pacientes serão randomizados para receber SBRT para próstata e vesículas seminais, 36,25 Gy em 5 frações, dias alternados ou semanalmente, com técnica VMAT e raios X de 6 Megavolts MV vs SBRT para esquema de pelve de 25 Gy em 5 frações com boost integrado simultâneo até 36,25 para próstata e vesículas seminais, com a mesma técnica.
• Pacientes com linfonodos pélvicos regionais positivos: Os pacientes serão randomizados para RT hipofracionada moderada, completando uma dose de 44 Gy em 20 frações na pelve com reforço integrado simultâneo de até 54-60 Gy em 20 frações para linfadenopatia metastática e próstata com vesículas seminais , completando 60 Gy para próstata e vesículas seminais ou para RT ultra-hipofracionada para próstata e linfadenopatia macroscópica para 35 e 30-35 Gy respectivamente e 25 Gy em 5 frações para as áreas nodais eletivas.

O contorno da próstata, vesículas seminais e pelve será realizado de acordo com o consenso do NRG Oncology Group.

O tratamento será realizado no Serviço de Radioterapia do Centro de Câncer, em uma unidade aceleradora linear com imagens de verificação diária.

Antes de iniciar o tratamento e durante o acompanhamento, os sintomas urinários serão avaliados pela escala International Prostate Symptom Score (IPSS) e pelo The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) e qualidade de vida com "The Expanded Prostate Cancer Index Composite "v2.0 (EPIC 2.0) e o questionário de qualidade de vida 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) (QLQ-30 e QLQ-PR25). O paciente será monitorado semanalmente durante a administração da radioterapia para avaliar a toxicidade aguda.

O último dia de radioterapia será contado como dia zero, e o paciente será monitorado após 30 dias, depois a cada 6 meses com IPSS, CTCAE, EPIC, QLQ-30, QLQ-PR25 e antígeno prostático específico (PSA) de acordo com a protocolo de acompanhamento.

Um estudo de viabilidade de randomização foi projetado para cada um dos 3 grupos de pacientes, atribuído 1: 1 para diferentes intervenções em cada grupo. As recomendações do CONSORT e o método de Lewis et al foram seguidos para calcular o tamanho da amostra e definir os objetivos de viabilidade, respectivamente.

Três objetivos principais foram definidos para avaliar a viabilidade do estudo: aceitação do recrutamento (porcentagem de pacientes selecionados recrutados), fidelidade do tratamento e retenção do paciente (acompanhamento). Um teste binomial exato de 1 cauda foi usado com significância de 5% e poder de 80%.

Os critérios de viabilidade corresponderão a:

1. Recrutamento: Pelo menos 80% (indicador verde) dos pacientes elegíveis devem ser recrutados, o estudo não será viável se a captação de recrutamento for menor ou igual a 40% (indicador vermelho).
2. Fidelidade ao tratamento: É necessário um alto nível de fidelidade ao tratamento com 80% ou mais (indicador verde) dos pacientes recebendo o plano de tratamento sem grandes desvios de protocolo, se menos de 40% dos pacientes cumprirem este indicador (indicador vermelho) o teste não será ser viável.
3. Acompanhamento: Pelo menos 80% (indicador verde) dos pacientes devem permanecer em acompanhamento para atender à viabilidade, se 40% ou menos (indicador vermelho) cumprirem a retenção, o estudo não será viável.

Para este estudo de viabilidade, um tamanho de amostra de 30 pacientes é calculado (5 para cada ramo do protocolo).

O cálculo do tamanho da amostra e os critérios de viabilidade serão usados ​​para cada um dos 3 grupos de pacientes.

Caso algum indicador esteja na zona vermelha o estudo será interrompido, caso todos os indicadores estejam em verde será feito um estudo de acompanhamento, caso algum indicador esteja amarelo (entre 80% e 40%), o correções pertinentes serão feitas para prosseguir para um estudo mais aprofundado.