Randomizovaná pilotní studie radiochirurgie pro léčbu nemetastatického karcinomu prostaty

Pozadí

Karcinom prostaty je celosvětově i v Chile nejčastějším nekožním novotvarem u mužů, u nás je třetí příčinou úmrtí. Radiační terapie (RT) je dobře ověřenou léčebnou alternativou pro rakovinu prostaty, která se obecně kombinuje s androgenní deprivační terapií u středně a vysoce rizikových pacientů. Eskalace dávky RT zlepšuje přežití bez příhody a potřebu nových terapií v budoucnosti (kontinuální androgenní deprivace). Tato strategie eskalace dávky zahrnuje dlouhodobou léčbu (7 až 8 týdnů) s vysokými provozními náklady pro pacienta (pobyty, doprava atd.) a radioterapeutické služby.

Hypofrakcionovaná RT (snížení léčebných frakcí) prokázala v několika studiích fáze III podobný bezpečnostní profil a onkologické výsledky ekvivalentní eskalaci dávky, což umožnilo zkrátit celkovou dobu léčby na 4–5 týdnů, a byla tak pro pacienty pohodlnější a radioterapeutické oddělení. Stejně tak radiochirurgie nebo stereotaxická tělesná radioterapie (SBRT) je vysoce konformní RT technika, která významně zkracuje celkovou dobu léčby (1-2 týdny léčby). V posledních letech byla bezpečnost a účinnost SBRT u karcinomu prostaty s nízkým a středním rizikem prokázána ve studiích fáze III; a u vysoce rizikových pacientů byl v systematickém přehledu prokázán jeho nízký profil toxicity a dobrá biochemická kontrola. Protože tato radioterapeutická technika byla nedávno zavedena do klinické praxe, existují různé přístupy ve vztahu k počtu použitých frakcí a objemů, které mají být ošetřeny.

Byla navržena pilotní studie, která měla zhodnotit technickou proveditelnost implementace randomizace pacientů, kteří jsou kandidáty na radiochirurgii, mezi schémata dříve používaná v literatuře podle jejich rizika a stadia: 2 vs 5 frakcí u pacientů s nízkým / středním rizikem zahrnují nebo nezahrnují léčbu pánve u vysoce rizikových pacientů a středně hypofrakcionovaný léčebný režim 20 vs 5 frakcí u pacientů s cN1 nebo vyšší.

Metody

Toto je prospektivní intervenční pilotní studie, která má vyhodnotit proveditelnost randomizace pacientů s diagnostikovaným karcinomem prostaty do různých léčebných schémat podle jejich rizika.

Do studie budou zařazeni pacienti s diagnózou adenokarcinomu prostaty (potvrzeným biopsií), bez známek metastáz mimo pánev ve stagingové studii a bez předchozí RT v oblasti pánve.

Použita bude definice rizikové skupiny z mezinárodní příručky National Comprehensive Cancer Network.

• Nízké riziko
• Příznivé střední riziko
• Nepříznivé střední riziko
• Vysoké riziko

Použití hormonální blokády bude na zvážení každého ošetřujícího lékaře.

Radioterapeutická simulace bude provedena podle ústavního protokolu pro léčbu karcinomu prostaty.

Podle rizikové skupiny pacientů bude provedena následující randomizace:

• Nízké/středně příznivé riziko: Pacienti budou randomizováni k podání SBRT na prostatu 36,25 Gy v 5 frakcích, každý druhý den nebo týdně, s volumetrickou modulovanou obloukovou terapií (VMAT) a 6 Mv rentgenovým zářením oproti SBRT na prostatu 26 Gy ve 2 frakcí, 1 týdenní frakce, technikou VMAT a 6 Mv RTG. Objemy, které mají být léčeny, ¨klinický cílový objem¨ (CTV) budou definovány jako prostata, podle konsensu RTOG.
• Středně nepříznivé riziko a vysoké riziko: Pacienti budou randomizováni k podání SBRT na prostatu a semenné váčky, 36,25 Gy v 5 frakcích, každý druhý den nebo týdně, s technikou VMAT a 6 Megavolty MV RTG záření vs. SBRT do pánve schématu 25 Gy v 5 frakcích se současným integrovaným boostem až na 36,25 do prostaty a semenných váčků stejnou technikou.
• Pacienti s pozitivními regionálními pánevními uzlinami: Pacienti budou randomizováni ke středně těžké hypofrakcionované RT, absolvují dávku 44 Gy ve 20 frakcích do pánve se současným integrovaným boostem až na 54-60 Gy ve 20 frakcích k metastatické lymfadenopatii a prostatě se semennými váčky absolvováním 60 Gy do prostaty a semenných váčků nebo do ultrahypofrakcionované RT na prostatu a makroskopickou lymfadenopatii na 35 a 30-35 Gy a 25 Gy v 5 frakcích do elektivních oblastí uzlin.

Konturování prostaty, semenných váčků a pánve bude provedeno podle konsenzu NRG Oncology Group.

Léčba bude prováděna v Radioterapeutické službě onkologického centra v jednotce lineárního urychlovače s denními verifikačními snímky.

Před zahájením léčby a během následných kontrol budou močové příznaky hodnoceny pomocí škály IPSS (International Prostate Symptom Score) a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Národního institutu pro rakovinu a kvality života pomocí „The Expanded Prostate Cancer Index Composite“. "v2.0 (EPIC 2.0) a dotazník kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC)-30 (QLQ-30 a QLQ-PR25). Pacient bude během aplikace radiační terapie sledován každý týden, aby se vyhodnotila akutní toxicita.

Poslední den radioterapie se bude počítat jako den nula a pacient bude sledován po 30 dnech, poté každých 6 měsíců pomocí IPSS, CTCAE, EPIC, QLQ-30, QLQ-PR25 a prostatického specifického antigenu (PSA) podle následný protokol.

Randomizační studie proveditelnosti byla navržena pro každou ze 3 skupin pacientů, přiřazených 1:1 pro různé intervence v každé skupině. Pro výpočet velikosti vzorku a definování cílů proveditelnosti byla dodržena doporučení CONSORT a metoda Lewis et al.

Pro posouzení proveditelnosti studie byly definovány tři klíčové cíle: přijetí náboru (procenta vybraných rekrutovaných pacientů), věrnost léčby a udržení pacienta (sledování). Byl použit přesný 1-stranný binomický test s 5% významností a 80% silou.

Kritéria proveditelnosti budou odpovídat:

1. Nábor: Musí být přijato alespoň 80 % (zelený indikátor) způsobilých pacientů. Studie nebude proveditelná, pokud bude příjem náboru nižší nebo roven 40 % (červený indikátor).
2. Věrnost léčby: Vyžaduje se vysoká úroveň věrnosti léčby s 80 % nebo více (zelený indikátor) pacientů, kteří dostávají léčebný plán bez větších odchylek od protokolu, pokud tento indikátor splňuje méně než 40 % pacientů (červený indikátor), test nebude být proveditelný.
3. Sledování: Alespoň 80 % (zelený indikátor) pacientů musí zůstat ve sledování, aby byla splněna proveditelnost, pokud 40 % nebo méně (červený indikátor) vyhovuje zachování, studie nebude proveditelná.

Pro tuto studii proveditelnosti je vypočítána velikost vzorku 30 pacientů (5 pro každou větev protokolu).

Tento výpočet velikosti vzorku a kritéria proveditelnosti budou použity pro každou ze 3 skupin pacientů.

V případě, že indikátor v červené zóně se studie zastaví, v případě, že jsou všechny indikátory zelené, bude provedena následná studie, v případě, že některý indikátor bude žlutý (mezi 80 % a 40 %), budou provedeny příslušné opravy, aby bylo možné pokračovat v další studii.