Estudio piloto aleatorizado de radiocirugía para el tratamiento del cáncer de próstata no metastásico

Fondo

El cáncer de próstata es la neoplasia no cutánea más común en hombres tanto a nivel mundial como en Chile, siendo la tercera causa de muerte en nuestro país. La radioterapia (RT) es una alternativa de tratamiento curativo bien validada para el cáncer de próstata, generalmente combinada con terapia de privación de andrógenos en pacientes de riesgo intermedio y alto. El escalado de dosis de RT mejora la supervivencia libre de eventos y la necesidad de nuevas terapias en el futuro (privación continua de andrógenos). Esta estrategia de escalada de dosis implica tratamientos a largo plazo (7 a 8 semanas) con alto coste operativo para el paciente (estancias, transporte, etc.) y servicios de radioterapia.

La RT hipofraccionada (reducción de fracciones de tratamiento) ha mostrado un perfil de seguridad similar y resultados oncológicos equivalentes al escalado de dosis en varios estudios de fase III, permitiendo reducir el tiempo total de tratamiento a 4-5 semanas y ser así un tratamiento más cómodo para pacientes y el departamento de radioterapia. Del mismo modo, la radiocirugía o radioterapia corporal estereotáxica (SBRT), es una técnica de RT altamente conformada que reduce significativamente el tiempo total de tratamiento (1-2 semanas de tratamiento). En los últimos años, la seguridad y eficacia de la SBRT en el cáncer de próstata de riesgo bajo e intermedio se ha demostrado en estudios de fase III; y en pacientes de alto riesgo se ha demostrado en una revisión sistemática su bajo perfil de toxicidad y buen control bioquímico. Dado que esta técnica de radioterapia se ha introducido recientemente en la práctica clínica, existen diferentes enfoques en relación con el número de fracciones utilizadas y los volúmenes a tratar.

Se diseñó un estudio piloto para evaluar la factibilidad técnica de implementar la aleatorización de pacientes candidatas a radiocirugía entre esquemas previamente utilizados en la literatura según su riesgo y estadio: 2 vs 5 fracciones en pacientes de riesgo bajo/intermedio incluyen o no tratamiento pélvico en pacientes de alto riesgo y un régimen de tratamiento hipofraccionado moderado de 20 frente a 5 fracciones en pacientes cN1 o superior.

Métodos

Este es un estudio piloto prospectivo e intervencionista para evaluar la viabilidad de aleatorizar a los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata a diferentes esquemas de tratamiento según su riesgo.

Se reclutarán pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata (confirmado por biopsia), sin signos de metástasis fuera de la pelvis en el estudio de estadificación y sin RT previa a la región pélvica.

Se utilizará la definición de grupo de riesgo de la guía internacional National Comprehensive Cancer Network.

• Riesgo bajo
• Riesgo intermedio favorable
• Riesgo intermedio desfavorable
• Alto riesgo

El uso del bloqueo hormonal quedará a criterio de cada médico tratante.

La simulación de radioterapia se realizará de acuerdo al protocolo institucional para el tratamiento del cáncer de próstata.

Según el grupo de riesgo de los pacientes, se realizará la siguiente aleatorización:

• Riesgo favorable bajo/intermedio: Los pacientes serán aleatorizados para recibir SBRT a próstata 36,25 Gy en 5 fracciones, días alternos o semanalmente, con técnica de terapia de arco volumétrico modulado (VMAT) y rayos X de 6 Mv vs a SBRT a próstata 26 Gy en 2 fracciones, 1 fracción semanal, con técnica VMAT y rayos X de 6 Mv. Los volúmenes a tratar, ¨clinical target volume¨ (CTV) se definirán como la próstata, según el consenso de la RTOG.
• Riesgo intermedio desfavorable y alto riesgo: Los pacientes serán aleatorizados para recibir SBRT en próstata y vesículas seminales, 36,25 Gy en 5 fracciones, días alternos o semanales, con técnica VMAT y rayos X 6 Megavolts MV vs esquema de SBRT en pelvis de 25 Gy en 5 fracciones con impulso integrado simultáneo hasta 36.25 a próstata y vesículas seminales, con la misma técnica.
• Pacientes con ganglios pélvicos regionales positivos: Los pacientes serán aleatorizados a RT hipofraccionada moderada, completando una dosis de 44 Gy en 20 fracciones a la pelvis con un refuerzo integrado simultáneo de hasta 54-60 Gy en 20 fracciones a adenopatías metastásicas y próstata con vesículas seminales , completando 60 Gy a próstata y vesículas seminales oa RT ultrahipofraccionada a próstata y adenopatías macroscópicas a 35 y 30-35 Gy respectivamente y 25 Gy en 5 fracciones a áreas ganglionares electivas.

El contorno de la próstata, las vesículas seminales y la pelvis se realizará de acuerdo con el consenso del NRG Oncology Group.

El tratamiento se realizará en el Servicio de Radioterapia del Centro Oncológico, en una unidad de acelerador lineal con imágenes de verificación diaria.

Antes de comenzar el tratamiento y durante los seguimientos, los síntomas urinarios se evaluarán mediante la escala International Prostate Symptom Score (IPSS), y The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) y la calidad de vida con "The Expanded Prostate Cancer Index Composite". "v2.0 (EPIC 2.0), y el cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC)-30 (QLQ-30 y QLQ-PR25). El paciente será monitoreado semanalmente durante la administración de radioterapia para evaluar la toxicidad aguda.

El último día de radioterapia se contará como día cero, y se hará seguimiento al paciente a los 30 días, luego cada 6 meses con IPSS, CTCAE, EPIC, QLQ-30, QLQ-PR25 y antígeno prostático específico (PSA) según el protocolo de seguimiento.

Se diseñó un ensayo de factibilidad de aleatorización para cada uno de los 3 grupos de pacientes, asignados 1:1 para diferentes intervenciones en cada grupo. Se siguieron las recomendaciones CONSORT y el método de Lewis et al para calcular el tamaño de la muestra y definir los objetivos de factibilidad, respectivamente.

Se definieron tres objetivos clave para evaluar la viabilidad del ensayo: aceptación del reclutamiento (porcentajes de pacientes seleccionados reclutados), fidelidad al tratamiento y retención de pacientes (seguimiento). Se utilizó una prueba binomial exacta de 1 cola con un 5 % de significación y un 80 % de potencia.

Los criterios de viabilidad corresponderán a:

1. Reclutamiento: Se debe reclutar al menos el 80 % (indicador verde) de los pacientes elegibles; el ensayo no será factible si la aceptación del reclutamiento es inferior o igual al 40 % (indicador rojo).
2. Fidelidad al tratamiento: Se requiere un alto nivel de fidelidad al tratamiento con un 80 % o más (indicador verde) de pacientes que reciben el plan de tratamiento sin desviaciones importantes del protocolo, si menos del 40 % de los pacientes cumplen con este indicador (indicador rojo) la prueba no sea ​​factible.
3. Seguimiento: Al menos el 80% (indicador verde) de los pacientes deben permanecer en seguimiento para cumplir con la factibilidad, si el 40% o menos (indicador rojo) cumplen con la retención, el ensayo no será factible.

Para este estudio de viabilidad se calcula un tamaño de muestra de 30 pacientes (5 por cada rama del protocolo).

Este cálculo del tamaño de la muestra y los criterios de factibilidad se utilizarán para cada uno de los 3 grupos de pacientes.

En el caso de un indicador en zona roja se detendrá el estudio, en el caso de que todos los indicadores estén en verde se realizará un estudio de seguimiento, en el caso de que algún indicador esté en amarillo (entre 80% y 40%), el se realizarán las correcciones pertinentes para proceder a un estudio posterior.