Neoadiuwantowy niwolumab w raku urotelialnym górnych dróg moczowych

Kryteria przyjęcia:

1. Mają histologicznie lub klinicznie potwierdzone rozpoznanie miejscowo zaawansowanego (cT2-T4 i N0M0) raka urotelialnego miedniczki nerkowej i/lub moczowodu (UTUC). Dopuszczalny jest czysty rak urotelialny lub rak urotelialny zmieszany z innym wariantem histologicznym, ale rak urotelialny musi być dominującym typem histologicznym.
2. Mieć co najmniej mierzalną zmianę na podstawie kryteriów RECIST 1.1, określoną przez lokalnego badacza/ocenę radiologiczną.
3. Dobrowolnie wyrazić zgodę na udział, przedstawiając pisemną świadomą zgodę/zgodę na badanie.
4. Wiek (w momencie wyrażenia świadomej zgody): 20 lat i więcej

5. Nie otrzymali wcześniej ogólnoustrojowej chemioterapii z powodu zaawansowanego raka urotelialnego, z następującymi wyjątkami:

   1. Dozwolona jest chemioterapia oparta na związkach platyny w przypadku wcześniejszego wywiadu UTUC po tej samej stronie lub raka pęcherza moczowego w celu leczenia neoadiuwantowego lub uzupełniającego z nawrotem > 6 miesięcy od zakończenia terapii.
   2. Niska dawka chemioterapii (np. mała dawka cisplatyny, cisplatyna plus 5-FU, mitomycyna plus 5-FU lub cisplatyna plus paklitaksel) podawana jednocześnie z radioterapią raka urotelialnego pęcherza moczowego nie jest uważana za terapię systemową.
6. Chęć dostarczenia tkanki do eksploracyjnej analizy biomarkerów z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej miedniczki nerkowej lub guza moczowodu.
7. Mieć PS ECOG 0, 1 lub 2.
8. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak określono w Tabeli 6. (Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia).
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki leku próbnego. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 7.5.2 – Antykoncepcja, przez cały czas trwania badania przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu

Kryteria wyłączenia:

• 1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje terapię badaną lub agentów eksperymentalnych. Pacjenci, którzy wycofali się z poprzednich badań klinicznych, powinni mieć 4-tygodniowy okres wymywania badanego leku przed wzięciem udziału w tym badaniu.

  2. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed randomizacją.

  3. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

  1. Krótkotrwałe (<7 dni) stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów jest dozwolone, jeśli stosowanie jest uważane za SOC.
  2. Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem, cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy lub przebytą astmą/atopią dziecięcą.

  3. Osoby, które wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, sterydów wziewnych lub miejscowych zastrzyków sterydowych, nie będą wykluczone z badania.

     4. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat.

  1. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry; rak płaskonabłonkowy skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą operację; raka szyjki macicy in situ; wczesne stadium raka gruczołu krokowego (stadium 1) z niską punktacją Gleasona ≤6; i antygen swoisty dla prostaty (PSA) niewykrywalny.

  2. Wyjątkiem będą przypadki raka urotelialnego w wywiadzie, w tym raka nabłonka dróg moczowych lub raka pęcherza moczowego, u których wykonano zabieg chirurgiczny z zamiarem wyleczenia (nefroureterektomia, segmentektomia, TURBT, częściowa cystektomia, radykalna cystoprostektomia) > 12 miesięcy przed próbnym leczeniem pierwszą dawką.

     5. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc lub zwłóknienia płuc zdiagnozowanego na podstawie badań obrazowych (najlepiej TK klatki piersiowej).

     6. Ma aktywną gruźlicę (TB) (Bacillus tuberculosis). 7. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leku próbnego.

     8. Jest w ciąży lub karmi piersią, spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 5 miesięcy lub dłużej po ostatniej dawce niwolumabu.

     9. Ma historię niekontrolowanej lub istotnej choroby sercowo-naczyniowej spełniającej którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 180 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia próbnego
  2. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  3. Zapalenie mięśnia sercowego, bez względu na etiologię, należy wykluczyć
  4. Arytmia wymagająca leczenia (np. migotanie/trzepotanie przedsionków, częstoskurcz lub migotanie komór, napadowy częstoskurcz nadkomorowy, objawowa bradykardia, zespół chorego węzła zatokowego lub blok przedsionkowo-komorowy dużego stopnia).

  5. Ma wszczepiony na stałe rozrusznik serca lub wszczepialny kardiowerter-defibrylator (ICD).

     10. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny koinhibitor receptora limfocytów T (np. CTLA-4, OX -40, CD137).

     11. Przeszedł poważną operację (jakąkolwiek operację wymagającą znieczulenia ogólnego) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii.

     12. Znana jest historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).

     13. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]). Kontrolowany (leczony) pacjent z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zostanie dopuszczony, jeśli spełni następujące kryteria:

  1. Terapia przeciwwirusowa HBV musi być prowadzona przez co najmniej 8 tygodni, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 100 IU/ml przed pierwszą dawką badanego leku.

  2. Osoby z anty-HBc (+), ujemne w kierunku HBsAg, ujemne w kierunku anty-HBs i miano wirusa HBV poniżej 100 IU/ml nie potrzebują profilaktyki przeciwwirusowej HBV.

     14. Otrzymał szczepionkę z żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia terapii próbnej.

     15. Ma znane przerzuty do OUN i/lub raka opon mózgowo-rdzeniowych. 16. Ma objawowe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy. 17. Miał wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub szpiku kostnego. 18. Otrzymał jakikolwiek niezatwierdzony lub nielicencjonowany lek (np. wprowadzone do obrotu leki niezatwierdzone do leczenia raka urotelialnego, eksperymentalne zastosowanie leków, mieszanka ziół) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

     19. W opinii badacza lub badacza pomocniczego są z innych powodów niezdatni do badania.