Nivolumab neoadiuvante per il carcinoma uroteliale del tratto superiore

Criterio di inclusione:

1. Avere una diagnosi confermata istologicamente o clinicamente di carcinoma uroteliale localmente avanzato (cT2-T4 e N0M0) della pelvi renale e/o dell'uretere (UTUC). Sono ammessi carcinoma uroteliale puro o carcinoma uroteliale misto ad altra variante istologica, ma il carcinoma uroteliale deve essere l'istologia predominante.
2. Avere almeno una lesione misurabile basata su RECIST 1.1 come determinato dall'investigatore del sito locale/valutazione radiologica.
3. Accettare volontariamente di partecipare fornendo un consenso/assenso informato scritto per lo studio.
4. Età (al momento del consenso informato): 20 anni e oltre

5. Non hanno ricevuto una precedente chemioterapia sistemica per carcinoma uroteliale avanzato, con le seguenti eccezioni:

   1. È consentita la chemioterapia a base di platino per pregressa anamnesi di UTUC omolaterale o carcinoma della vescica ai fini del trattamento neoadiuvante o adiuvante con recidiva > 6 mesi dal completamento della terapia.
   2. La chemioterapia a basse dosi (ad es. cisplatino a basse dosi, cisplatino più 5-FU, mitomicina più 5-FU o cisplatino più paclitaxel) somministrata in concomitanza con radiazioni al carcinoma uroteliale della vescica non è considerata terapia sistemica.
6. Avere la volontà di fornire tessuto per l'analisi esplorativa dei biomarcatori da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale dalla pelvi renale o dal tumore dell'uretere.
7. Avere un ECOG PS di 0, 1 o 2.
8. Avere una funzione organica adeguata come definito nella Tabella 6. (Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento.)
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco di prova. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
10. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 7.5.2 - Contraccezione, per il corso dello studio fino a 5 mesi o più dopo l'ultima dose di nivolumab

Criteri di esclusione:

• 1. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o agenti sperimentali. I pazienti che si ritirano da precedenti studi clinici devono avere un periodo di sospensione di 4 settimane di farmaco sperimentale prima di partecipare a questo studio.

  2. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della randomizzazione.

  3. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

  1. L'uso a breve termine (<7 giorni) di corticosteroidi sistemici è consentito quando l'uso è considerato SOC.
  2. I soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola.

  3. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio.

     4. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo negli ultimi 5 anni.

  1. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle; carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito un intervento chirurgico potenzialmente curativo; cancro cervicale in situ; stadio iniziale del cancro alla prostata (stadio 1) con basso punteggio di Gleason ≤6; e antigene prostatico specifico (PSA) non rilevabile.

  2. Una storia di carcinoma uroteliale, incluso carcinoma uroteliale del tratto superiore o carcinoma della vescica che ha ricevuto un intervento chirurgico con intento curativo (nefroureterectomia, segmentectomia, TURBT, cistectomia parziale, cistoprostectomia radicale)> 12 mesi prima del trattamento di prova della prima dose costituirà l'eccezione.

     5. Ha una storia di polmonite (non infettiva) o malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare diagnosticata in base all'imaging (preferibilmente TC del torace).

     6. Ha la tubercolosi attiva (TB) (Bacillus tuberculosis). 7. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.

     8. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 5 mesi o più dopo l'ultima dose di nivolumab.

     9. Ha una storia di malattie cardiovascolari non controllate o significative che soddisfano uno dei seguenti:

  1. Infarto del miocardio entro 180 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
  2. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  3. Miocardite, indipendentemente dall'eziologia dovrebbe essere esclusa
  4. Aritmie che richiedono trattamento (ad es. fibrillazione/flutter atriale, tachicardia o fibrillazione ventricolare, tachicardia sopraventricolare parossistica, bradicardia sintomatica, sindrome del seno malato o blocco atrioventricolare di alto grado).

  5. Ha un impianto di pacemaker permanente o un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD).

     10. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, o anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore delle cellule T co-inibitore (ad esempio, CTLA-4, OX -40, CD137).

     11. Ha subito un intervento chirurgico maggiore (qualsiasi intervento chirurgico che comporta l'anestesia generale) entro 28 giorni prima della prima dose della terapia in studio.

     12. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).

     13. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato). I soggetti con epatite B controllata (trattata) saranno ammessi se soddisfano i seguenti criteri:

  1. La terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 8 settimane e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 100 UI/mL prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

  2. I soggetti che sono anti-HBc (+), negativi per HBsAg, negativi per anti-HBs e hanno una carica virale HBV inferiore a 100 IU/mL non necessitano di profilassi antivirale HBV.

     14. Ha ricevuto un vaccino con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia di prova.

     15. Presenta metastasi del SNC note e/o carcinomatosi leptomeningea. 16. Presenta ascite sintomatica o versamento pleurico. 17. Ha avuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di midollo osseo. 18. Ha ricevuto farmaci non approvati o senza licenza (ad es. farmaci commercializzati non approvati per carcinoma uroteliale, uso sperimentale di farmaci, combinazione di erbe) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

     19. Sono altrimenti inadatti allo studio secondo l'opinione dello sperimentatore o del sub-ricercatore.