Неоадъювантный ниволумаб при уротелиальной карциноме верхних мочевых путей

Критерии включения:

1. Иметь гистологически или клинически подтвержденный диагноз местно-распространенной (cT2-T4 и N0M0) уротелиальной карциномы почечной лоханки и/или мочеточника (UTUC). Допускается чистая уротелиальная карцинома или уротелиальная карцинома, смешанная с другим гистологическим вариантом, но уротелиальная карцинома должна быть преобладающей гистологией.
2. Иметь по крайней мере измеримое поражение на основе RECIST 1.1, как это определено местным исследователем / рентгенологической оценкой.
3. Добровольно согласиться на участие, предоставив письменное информированное согласие/согласие на испытание.
4. Возраст (на момент информированного согласия): 20 лет и старше

5. Не получали предшествующую системную химиотерапию по поводу распространенной уротелиальной карциномы, за следующими исключениями:

   1. Разрешена химиотерапия на основе платины при ипсилатеральном УРВМП или раке мочевого пузыря в анамнезе с целью неоадъювантного или адъювантного лечения с рецидивом > 6 месяцев после завершения терапии.
   2. Химиотерапия низкими дозами (например, низкие дозы цисплатина, цисплатин плюс 5-ФУ, митомицин плюс 5-ФУ или цисплатин плюс паклитаксел), проводимая одновременно с лучевой терапией уротелиальной карциномы мочевого пузыря, не считается системной терапией.
6. Иметь желание предоставить ткань для исследовательского анализа биомаркеров из недавно полученного ядра или эксцизионной биопсии опухолевого поражения почечной лоханки или опухоли мочеточника.
7. Иметь ECOG PS 0, 1 или 2.
8. Иметь адекватную функцию органа, как определено в Таблице 6. (Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 3 недель до начала лечения.)
9. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы пробного препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
10. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в Разделе 7.5.2 «Контрацепция», на протяжении всего исследования в течение 5 месяцев или более после приема последней дозы ниволумаба.

Критерий исключения:

• 1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или исследуемые препараты. Пациенты, вышедшие из предыдущих клинических испытаний, должны пройти 4-недельный период вымывания исследуемого препарата перед участием в этом исследовании.

  2. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до рандомизации.

  3. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

  1. Краткосрочное (<7 дней) применение системных кортикостероидов разрешено, если их использование считается SOC.
  2. Субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, гипотиреозом или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила.

  3. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования.

     4. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 5 лет.

  1. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи; плоскоклеточная карцинома кожи, подвергшаяся потенциально излечивающей хирургии; in situ рак шейки матки; ранняя стадия рака предстательной железы (стадия 1) с низким баллом по шкале Глисона ≤6; и простат-специфический антиген (PSA) не обнаруживается.

  2. Исключением будет наличие в анамнезе уротелиальной карциномы, включая уротелиальную карциному верхних мочевых путей или рак мочевого пузыря, перенесших хирургическое вмешательство (нефроуретерэктомия, сегментэктомия, резекция мочевого пузыря, частичная цистэктомия, радикальная цистопростэктомия) > 12 месяцев до пробного лечения первой дозой.

     5. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит или интерстициальное заболевание легких или легочный фиброз, диагностированный на основании визуализации (предпочтительно КТ грудной клетки).

     6. Болен активным туберкулезом (ТБ) (Bacillus tuberculosis). 7. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.

     8. Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 5 месяцев или более после последней дозы ниволумаба.

     9. Имеет в анамнезе неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, отвечающее любому из следующего:

  1. Инфаркт миокарда в течение 180 дней до первой дозы исследуемого препарата
  2. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  3. Следует исключить миокардит любой этиологии.
  4. Аритмия, требующая лечения (например, фибрилляция/трепетание предсердий, желудочковая тахикардия или фибрилляция, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, симптоматическая брадикардия, синдром слабости синусового узла или атриовентрикулярная блокада высокой степени).

  5. Имплантирован постоянный кардиостимулятор или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД).

     10. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, или анти-PD-L1, или анти-PD-L2 агентом, или агентом, направленным на другой ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX -40, CD137).

     11. Перенес серьезную операцию (любую операцию, связанную с общей анестезией) в течение 28 дней до первой дозы исследуемой терапии.

     12. Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).

     13. Имеет известный активный гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]). Субъекты с контролируемым (леченным) гепатитом В будут допущены, если они соответствуют следующим критериям:

  1. Противовирусная терапия ВГВ должна проводиться в течение не менее 8 недель, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл перед введением первой дозы исследуемого препарата.

  2. Субъекты с анти-HBc (+), отрицательными по HBsAg, отрицательными по анти-HBs и вирусной нагрузкой ВГВ менее 100 МЕ/мл не нуждаются в противовирусной профилактике ВГВ.

     14. Получил живую вирусную вакцину в течение 30 дней после запланированного начала пробной терапии.

     15. Имеет известные метастазы в ЦНС и/или лептоменингеальный карциноматоз. 16. Имеет симптоматический асцит или плевральный выпот. 17. Имела предшествующую аллогенную трансплантацию стволовых клеток или костного мозга. 18. Принимал какой-либо незарегистрированный или нелицензированный препарат (например, продаваемые препараты, не одобренные для лечения уротелиальной карциномы, исследовательское использование лекарств, комбинация трав) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

     19. Непригодны для исследования, по мнению исследователя или вспомогательного исследователя.