Neoadjuvantes Nivolumab bei Urothelkarzinom des oberen Trakts

Einschlusskriterien:

1. Eine histologisch oder klinisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen (cT2-T4 und N0M0) Urothelkarzinoms des Nierenbeckens und/oder Harnleiters (UTUC) haben. Reines Urothelkarzinom oder Urothelkarzinom gemischt mit anderen histologischen Varianten sind zulässig, aber das Urothelkarzinom muss die vorherrschende Histologie sein.
2. Mindestens eine messbare Läsion auf der Grundlage von RECIST 1.1 haben, wie vom örtlichen Prüfarzt/der radiologischen Beurteilung bestimmt.
3. Erklären Sie sich freiwillig zur Teilnahme bereit, indem Sie eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abgeben.
4. Alter (zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung): 20 Jahre und älter

5. Keine vorherige systemische Chemotherapie für fortgeschrittenes Urothelkarzinom erhalten haben, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Eine platinbasierte Chemotherapie für eine Vorgeschichte von ipsilateralem UTUC oder Blasenkrebs zum Zweck einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit einem Rezidiv > 6 Monate nach Abschluss der Therapie ist zulässig.
   2. Niedrig dosierte Chemotherapie (z. B. niedrig dosiertes Cisplatin, Cisplatin plus 5-FU, Mitomycin plus 5-FU oder Cisplatin plus Paclitaxel), die gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Urothelkarzinoms der Blase gegeben wird, wird nicht als systemische Therapie angesehen.
6. Bereit sein, Gewebe für die explorative Biomarkeranalyse aus einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion aus dem Nierenbecken oder Harnleitertumor bereitzustellen.
7. Haben Sie einen ECOG PS von 0, 1 oder 2.
8. Eine angemessene Organfunktion haben, wie in Tabelle 6 definiert. (Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.)
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis mindestens 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 7.5.2 – Verhütung beschrieben

Ausschlusskriterien:

• 1. Nimmt derzeit teil und erhält Studientherapie oder Prüfsubstanzen. Patienten, die frühere klinische Studien abbrechen, sollten vor der Teilnahme an dieser Studie eine 4-wöchige Auswaschphase mit dem Prüfpräparat haben.

  2. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.

  3. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.

  1. Die kurzfristige Anwendung (< 7 Tage) von systemischen Kortikosteroiden ist erlaubt, wenn die Anwendung als SOC betrachtet wird.
  2. Patienten mit Vitiligo, Diabetes mellitus Typ I, Hypothyreose oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel.

  3. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen.

     4. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb der letzten 5 Jahre fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

  1. Ausnahmen sind das Basalzellkarzinom der Haut; Plattenepithelkarzinom der Haut, das einer potenziell kurativen Operation unterzogen wurde; In-situ-Gebärmutterhalskrebs; Frühstadium von Prostatakrebs (Stadium 1) mit niedrigem Gleason-Score ≤6; und Prostata-spezifisches Antigen (PSA) nicht nachweisbar.

  2. Eine Vorgeschichte von Urothelkarzinom, einschließlich Urothelkarzinom des oberen Harntrakts oder Blasenkrebs, die eine Operation mit kurativer Absicht (Nephroureterektomie, Segmentektomie, TURBT, partielle Zystektomie, radikale Zystoprostektomie) > 12 Monate vor der Erstdosis-Studienbehandlung erhalten hat, ist die Ausnahme.

     5. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, die basierend auf Bildgebung (vorzugsweise CT der Brust) diagnostiziert wurde.

     6. Hat aktive Tuberkulose (TB) (Bacillus tuberculosis). 7. Hat eine aktive Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Therapie erfordert.

     8. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 5 Monate oder länger nach der letzten Nivolumab-Dosis.

     9. Hat eine Vorgeschichte von unkontrollierten oder signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit einem der folgenden Merkmale:

  1. Myokardinfarkt innerhalb von 180 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  2. dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  3. Eine Myokarditis, egal welcher Ätiologie, sollte ausgeschlossen werden
  4. Behandlungsbedürftige Arrhythmie (z. Vorhofflimmern/-flattern, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie, symptomatische Bradykardie, Sick-Sinus-Syndrom oder hochgradiger atrioventrikulärer Block).

  5. Hat einen permanenten Herzschrittmacher oder einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD).

     10. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX -40, CD137).

     11. Hat sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie einer größeren Operation unterzogen (jede Operation mit Vollnarkose).

     12. Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).

     13. Hat bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Kontrollierte (behandelte) Hepatitis-B-Patienten werden zugelassen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Eine antivirale Therapie gegen HBV muss mindestens 8 Wochen lang gegeben werden und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments weniger als 100 IE/ml betragen.

  2. Personen, die Anti-HBc (+), HBsAg-negativ, Anti-HBs-negativ sind und eine HBV-Viruslast unter 100 IE/ml haben, benötigen keine antivirale HBV-Prophylaxe.

     14. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendvirusimpfstoff erhalten.

     15. Hat bekannte ZNS-Metastasen und/oder leptomeningeale Karzinomatose. 16. Hat symptomatischen Aszites oder Pleuraerguss. 17. Hatte zuvor eine allogene Stammzell- oder Knochenmarktransplantation. 18. Hat ein nicht zugelassenes oder nicht lizenziertes Medikament erhalten (z. nicht zugelassene vermarktete Medikamente gegen Urothelkarzinom, experimentelle Verwendung von Medikamenten, Kräuterkombination) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

     19. Sind nach Meinung des Prüfarztes oder Unterprüfarztes anderweitig für die Studie ungeeignet.