Nivolumabe Neoadjuvante para Carcinoma Urotelial do Trato Superior

Critério de inclusão:

1. Ter um diagnóstico histologicamente ou clinicamente confirmado de carcinoma urotelial localmente avançado (cT2-T4 e N0M0) da pelve renal e/ou ureter (UTUC). Carcinoma urotelial puro ou carcinoma urotelial misturado com outra variante histológica são permitidos, mas o carcinoma urotelial deve ser a histologia predominante.
2. Ter pelo menos uma lesão mensurável com base no RECIST 1.1, conforme determinado pelo investigador local/avaliação radiológica.
3. Concordar voluntariamente em participar, fornecendo consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
4. Idade (no momento do consentimento informado): 20 anos ou mais

5. Não receberam quimioterapia sistêmica prévia para carcinoma urotelial avançado, com as seguintes exceções:

   1. Quimioterapia à base de platina para história prévia de UTUC ipsilateral ou câncer de bexiga com objetivo de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com recorrência > 6 meses após o término da terapia é permitida.
   2. Quimioterapia de baixa dose (por exemplo, cisplatina de baixa dose, cisplatina mais 5-FU, mitomicina mais 5-FU ou cisplatina mais paclitaxel) administrada concomitantemente com radiação para carcinoma urotelial da bexiga não é considerada terapia sistêmica.
6. Estar disposto a fornecer tecido para análise exploratória de biomarcadores de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral da pelve renal ou tumor de ureter.
7. Tenha um ECOG PS de 0, 1 ou 2.
8. Ter função de órgão adequada, conforme definido na Tabela 6. (Todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 3 semanas antes do início do tratamento.)
9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do medicamento experimental. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 7.5.2 - Contracepção, durante o estudo por 5 meses ou mais após a última dose de nivolumab

Critério de exclusão:

• 1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou agentes em investigação. Os pacientes que desistirem de ensaios clínicos anteriores devem passar por um período de washout de 4 semanas do medicamento experimental antes de participar deste estudo.

  2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à randomização.

  3. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

  1. O uso de curto prazo (<7 dias) de corticosteroides sistêmicos é permitido quando o uso é considerado SOC.
  2. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a essa regra.

  3. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inalatórios ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo.

     4. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo nos últimos 5 anos.

  1. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele; carcinoma espinocelular de pele submetido a cirurgia potencialmente curativa; câncer cervical in situ; estágio inicial do câncer de próstata (estágio 1) com baixo escore de Gleason ≤6; e antígeno prostático específico (PSA) indetectável.

  2. Uma história de carcinoma urotelial, incluindo carcinoma urotelial do trato superior ou câncer de bexiga que recebeu cirurgia com intenção curativa (nefroureterectomia, segmentectomia, TURBT, cistectomia parcial, cistoprostectomia radical) > 12 meses antes do tratamento experimental de primeira dose será a exceção.

     5. Tem história de pneumonite (não infecciosa) ou doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar diagnosticada com base em exames de imagem (TC de tórax preferencialmente).

     6. Tem tuberculose ativa (TB) (Bacillus tuberculosis). 7. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.

     8. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 5 meses ou mais após a última dose de nivolumab.

     9. Tem um histórico de doença cardiovascular não controlada ou significativa que atenda a qualquer um dos seguintes:

  1. Infarto do miocárdio dentro de 180 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
  2. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  3. Miocardite, qualquer que seja a etiologia, deve ser excluída
  4. Arritmia que requer tratamento (por ex. fibrilação/flutter atrial, taquicardia ou fibrilação ventricular, taquicardia paroxística supraventricular, bradicardia sintomática, síndrome do nódulo sinusal ou bloqueio atrioventricular de alto grau).

  5. Possui marca-passo permanente ou cardioversor desfibrilador implantável (CDI).

     10. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX -40, CD137).

     11. Passou por cirurgia de grande porte (qualquer cirurgia envolvendo anestesia geral) dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia em estudo.

     12. Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).

     13. Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado). Indivíduos com hepatite B controlada (tratada) serão permitidos se atenderem aos seguintes critérios:

  1. A terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 8 semanas e a carga viral de HBV deve ser inferior a 100 UI/mL antes da primeira dose do medicamento em estudo.

  2. Indivíduos com anti-HBc (+), negativo para HBsAg, negativo para anti-HBs e com carga viral de HBV abaixo de 100 UI/mL não precisam de profilaxia antiviral para HBV.

     14. Recebeu uma vacina de vírus vivo dentro de 30 dias do início planejado da terapia experimental.

     15. Tem metástases conhecidas no SNC e/ou carcinomatose leptomeníngea. 16. Tem ascite sintomática ou derrame pleural. 17. Teve um transplante alogênico anterior de células-tronco ou medula óssea. 18. Recebeu qualquer medicamento não aprovado ou não licenciado (por exemplo, medicamentos comercializados não aprovados para carcinoma urotelial, uso experimental de medicamentos, combinação de ervas) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

     19. São de outra forma inadequados para o estudo na opinião do investigador ou sub-investigador.