Nivolumab néoadjuvant pour le carcinome urothélial des voies supérieures

Critère d'intégration:

1. Avoir un diagnostic histologiquement ou cliniquement confirmé de carcinome urothélial localement avancé (cT2-T4 et N0M0) du bassinet du rein et/ou de l'uretère (UTUC). Le carcinome urothélial pur ou le carcinome urothélial mélangé à une autre variante histologique sont autorisés, mais le carcinome urothélial doit être l'histologie prédominante.
2. Avoir au moins une lésion mesurable basée sur RECIST 1.1 tel que déterminé par l'investigateur du site local / l'évaluation radiologique.
3. Accepter volontairement de participer en fournissant un consentement éclairé écrit pour l'essai.
4. Âge (au moment du consentement éclairé) : 20 ans et plus

5. N'avoir reçu aucune chimiothérapie systémique antérieure pour un carcinome urothélial avancé, avec les exceptions suivantes :

   1. La chimiothérapie à base de platine pour des antécédents d'UTUC homolatéral ou de cancer de la vessie dans le but d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant avec récidive > 6 mois après la fin du traitement est autorisée.
   2. Une chimiothérapie à faible dose (p. ex. cisplatine à faible dose, cisplatine plus 5-FU, mitomycine plus 5-FU ou cisplatine plus paclitaxel) administrée en même temps qu'une radiothérapie du carcinome urothélial de la vessie n'est pas considérée comme un traitement systémique.
6. Avoir la volonté de fournir des tissus pour l'analyse exploratoire de biomarqueurs à partir d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale du bassinet du rein ou d'une tumeur de l'uretère.
7. Avoir un ECOG PS de 0, 1 ou 2.
8. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 6. (Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 3 semaines précédant le début du traitement.)
9. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament d'essai. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la section 7.5.2 - Contraception, pendant la durée de l'essai jusqu'à 5 mois ou plus après la dernière dose de nivolumab

Critère d'exclusion:

• 1. Participe actuellement et reçoit une thérapie à l'étude ou des agents expérimentaux. Les patients qui se retirent des essais cliniques précédents doivent avoir une période de sevrage de 4 semaines du médicament expérimental avant de participer à cette étude.

  2. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la randomisation.

  3. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

  1. L'utilisation à court terme (<7 jours) de corticostéroïdes systémiques est autorisée lorsque l'utilisation est considérée comme SOC.
  2. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle.

  3. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'essai.

     4. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif au cours des 5 dernières années.

  1. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau; carcinome épidermoïde de la peau ayant subi une chirurgie potentiellement curative ; cancer du col de l'utérus in situ; stade précoce du cancer de la prostate (stade 1) avec un score de Gleason bas ≤6 ; et l'antigène spécifique de la prostate (PSA) indétectable.

  2. Un antécédent de carcinome urothélial, y compris un carcinome urothélial des voies supérieures ou un cancer de la vessie ayant subi une chirurgie à visée curative (néphrourétérectomie, segmentectomie, TURBT, cystectomie partielle, cystoprostectomie radicale) > 12 mois avant le traitement d'essai de la première dose sera l'exception.

     5. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) ou de maladie pulmonaire interstitielle ou de fibrose pulmonaire diagnostiquée sur la base d'une imagerie (TDM du thorax de préférence).

     6. A une tuberculose active (TB) (Bacillus tuberculosis). 7. A une infection active nécessitant un traitement systémique dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.

     8. Est enceinte ou allaite, ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 5 mois ou plus après la dernière dose de nivolumab.

     9. A des antécédents de maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante répondant à l'un des critères suivants :

  1. Infarctus du myocarde dans les 180 jours précédant la première dose du traitement d'essai
  2. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  3. La myocardite, quelle que soit l'étiologie, doit être exclue
  4. Arythmie nécessitant un traitement (par ex. fibrillation/flutter auriculaire, tachycardie ou fibrillation ventriculaire, tachycardie supraventriculaire paroxystique, bradycardie symptomatique, maladie des sinus ou bloc auriculo-ventriculaire de haut grade).

  5. Possède une implantation permanente de stimulateur cardiaque ou un défibrillateur automatique implantable (ICD).

     10. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, ou anti-PD-L1, ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX -40, CD137).

     11. A subi une intervention chirurgicale majeure (toute intervention chirurgicale impliquant une anesthésie générale) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

     12. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).

     13. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Le sujet contrôlé (traité) de l'hépatite B sera autorisé s'il répond aux critères suivants :

  1. Le traitement antiviral pour le VHB doit être administré pendant au moins 8 semaines et la charge virale du VHB doit être inférieure à 100 UI/mL avant la première dose du médicament à l'étude.

  2. Les sujets anti-HBc (+), négatifs pour l'HBsAg, négatifs pour l'anti-HBs et ayant une charge virale VHB inférieure à 100 UI/mL n'ont pas besoin de prophylaxie antivirale VHB.

     14. A reçu un vaccin à virus vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement d'essai.

     15. A des métastases connues du SNC et/ou une carcinose leptoméningée. 16. Ascite symptomatique ou épanchement pleural. 17. A déjà subi une allogreffe de cellules souches ou de moelle osseuse. 18. A reçu un médicament non approuvé ou non autorisé (par ex. médicaments commercialisés non approuvés pour le carcinome urothélial, utilisation expérimentale de médicaments, combinaison d'herbes) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

     19. Sont autrement inaptes à l'étude de l'avis de l'investigateur ou du sous-investigateur.