Neoadjuverende Nivolumab til øvre tractus urothelial carcinom

Inklusionskriterier:

1. Har en histologisk eller klinisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden (cT2-T4 og N0M0) urothelial carcinom i nyrebækkenet og/eller urinlederen (UTUC). Rent urothelial carcinom eller urothelial carcinom blandet med anden histologisk variant er tilladt, men urothelial carcinom skal være den dominerende histologi.
2. Hav mindst en målbar læsion baseret på RECIST 1.1 som bestemt af den lokale undersøgelsesleder/radiologisk vurdering.
3. Indvilliger frivilligt i at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
4. Alder (på tidspunktet for informeret samtykke): 20 år og ældre

5. Har ikke modtaget tidligere systemisk kemoterapi for avanceret urothelial carcinom, med følgende undtagelser:

   1. Platinbaseret kemoterapi for tidligere ipsilateral UTUC eller blærecancer i anamnesen med henblik på neoadjuverende eller adjuverende behandling med recidiv > 6 måneder efter afslutning af behandlingen er tilladt.
   2. Lavdosis kemoterapi (f.eks. lavdosis cisplatin, cisplatin plus 5-FU, mitomycin plus 5-FU eller cisplatin plus paclitaxel) givet samtidig med stråling til urothelialt blærekarcinom betragtes ikke som systemisk terapi.
6. Er villig til at tilvejebringe væv til eksplorativ biomarkøranalyse fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion fra nyrebækkenet eller urinledertumoren.
7. Har en ECOG PS på 0, 1 eller 2.
8. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 6. (Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 3 uger før behandlingsstart.)
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af forsøgsmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 7.5.2 - Prævention i løbet af forsøget gennem 5 måneder eller mere efter den sidste dosis nivolumab

Ekskluderingskriterier:

• 1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller forsøgsmidler. Patienter, der trækker sig tilbage fra tidligere kliniske forsøg, bør have en udvaskningsperiode på 4 uger med forsøgslægemidlet, før de deltager i denne undersøgelse.

  2. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før randomisering.

  3. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

  1. Kortvarig (<7 dage) brug af systemiske kortikosteroider er tilladt, når brugen anses for at være SOC.
  2. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, hypothyroidisme eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse fra denne regel.

  3. Forsøgspersoner, der kræver periodisk brug af bronkodilatatorer, inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra forsøget.

     4. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for de seneste 5 år.

  1. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden; pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende kirurgi; in situ livmoderhalskræft; tidligt stadium af prostatacancer (stadie 1) med lav Gleason-score ≤6; og prostataspecifikt antigen (PSA), der ikke kan påvises.

  2. En anamnese med urothelial carcinom, herunder urothelial carcinom i øvre del af luftvejene eller blærekræft, som har modtaget kurativ kirurgi (nephroureterectomy, segmentectomy, TURBT, partiel cystektomi, radikal cystoprostektomi) > 12 måneder før første dosis forsøgsbehandling vil være undtagelsen.

     5. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis eller interstitiel lungesygdom eller lungefibrose diagnosticeret baseret på billeddiagnostik (CT af brystet helst).

     6. Har aktiv tuberkulose (TB) (Bacillus tuberculosis). 7. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.

     8. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget gennem 5 måneder eller mere efter den sidste dosis nivolumab.

     9. Har en historie med ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, der opfylder et af følgende:

  1. Myokardieinfarkt inden for 180 dage før første dosis af forsøgsbehandling
  2. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
  3. Myocarditis, uanset hvilken ætiologi bør udelukkes
  4. Behandlingskrævende arytmi (f. atrieflimren/fladder, ventrikulær takykardi eller fibrillering, paroxysmal supraventrikulær takykardi, symptomatisk bradykardi, sick sinus syndrome eller højgradig atrioventrikulær blokering).

  5. Har permanent pacemakerimplantation eller implanterbar cardioverter defibrillator (ICD).

     10. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1- eller anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX -40, CD137).

     11. Har gennemgået en større operation (enhver operation, der involverer generel anæstesi) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesterapi.

     12. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).

     13. Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist). Kontrolleret (behandlet) hepatitis B-patient vil blive tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier:

  1. Antiviral behandling for HBV skal gives i mindst 8 uger, og HBV-virusmængden skal være mindre end 100 IE/ml før første dosis af forsøgslægemidlet.

  2. Personer, der er anti-HBc (+), negative for HBsAg, negative for anti-HBs og har en HBV-virusbelastning på under 100 IE/mL, behøver ikke HBV-antiviral profylakse.

     14. Har modtaget en levende virusvaccine inden for 30 dage efter planlagt start af forsøgsbehandling.

     15. Har kendte CNS-metastaser og/eller leptomeningeal carcinomatose. 16. Har symptomatisk ascites eller pleural effusion. 17. Har tidligere haft en allogen stamcelle- eller knoglemarvstransplantation. 18. Har modtaget et ikke-godkendt eller ikke-licenseret lægemiddel (f.eks. markedsførte lægemidler, der ikke er godkendt til urothelial carcinom, undersøgelsesbrug af lægemidler, urtekombination) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

     19. Er i øvrigt uegnet til undersøgelsen efter investigators eller sub-investigators mening.