Neoadjuvantní nivolumab pro uroteliální karcinom horního traktu

Kritéria pro zařazení:

1. Mít histologicky nebo klinicky potvrzenou diagnózu lokálně pokročilého (cT2-T4 a N0M0) uroteliálního karcinomu ledvinné pánvičky a/nebo močovodu (UTUC). Čistý uroteliální karcinom nebo uroteliální karcinom smíšený s jinou histologickou variantou jsou povoleny, ale uroteliální karcinom musí být převládající histologií.
2. Mít alespoň měřitelnou lézi na základě RECIST 1.1, jak určil místní zkoušející/radiologické posouzení.
3. Dobrovolně souhlasíte s účastí poskytnutím písemného informovaného souhlasu/souhlasu se studiem.
4. Věk (v době informovaného souhlasu): 20 let a více

5. Nedostal(a) žádnou předchozí systémovou chemoterapii pokročilého uroteliálního karcinomu s následujícími výjimkami:

   1. Je povolena chemoterapie na bázi platiny pro předchozí anamnézu ipsilaterální UTUC nebo karcinomu močového měchýře za účelem neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby s recidivou > 6 měsíců od dokončení terapie.
   2. Nízkodávková chemoterapie (např. nízká dávka cisplatiny, cisplatiny plus 5-FU, mitomycin plus 5-FU nebo cisplatina plus paklitaxel) podávaná současně s ozařováním uroteliálního karcinomu močového měchýře se nepovažuje za systémovou terapii.
6. Jsou ochotni poskytnout tkáň pro explorativní analýzu biomarkerů z nově získané jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze z ledvinové pánvičky nebo nádoru močovodu.
7. Mějte ECOG PS 0, 1 nebo 2.
8. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v tabulce 6. (Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 3 týdnů před zahájením léčby.)
9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky zkušebního léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
10. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 7.5.2 – Antikoncepce, po dobu trvání studie po dobu 5 měsíců nebo déle po poslední dávce nivolumabu.

Kritéria vyloučení:

• 1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo zkoumané látky. Pacienti, kteří odstoupí z předchozích klinických studií, by měli mít před účastí v této studii 4týdenní vymývací období hodnoceného léku.

  2. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před randomizací.

  3. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

  1. Krátkodobé (< 7 dní) užívání systémových kortikosteroidů je povoleno, pokud je použití považováno za SOC.
  2. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, hypotyreózou nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií.

  3. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů, inhalačních steroidů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny.

     4. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 5 let.

  1. Mezi výjimky patří bazaliom kůže; spinocelulární karcinom kůže, který podstoupil potenciálně léčebnou operaci; in situ rakovinu děložního čípku; časné stadium rakoviny prostaty (1. stadium) s nízkým Gleasonovým skóre ≤6; a prostatický specifický antigen (PSA) nedetekovatelný.

  2. Výjimkou bude anamnéza uroteliálního karcinomu, včetně uroteliálního karcinomu horního traktu nebo karcinomu močového měchýře, u kterých byl proveden chirurgický zákrok s kurativním záměrem (nefroureterektomie, segmentektomie, TURBT, parciální cystektomie, radikální cystoprostektomie) > 12 měsíců před léčbou první dávkou.

     5. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu nebo intersticiální plicní onemocnění nebo plicní fibrózu diagnostikovanou na základě zobrazení (nejlépe CT hrudníku).

     6. Má aktivní tuberkulózu (TBC) (Bacillus tuberculosis). 7. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.

     8. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou po dobu 5 měsíců nebo déle po poslední dávce nivolumabu.

     9. Má v anamnéze nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění splňující některý z následujících bodů:

  1. Infarkt myokardu během 180 dnů před první dávkou zkušební léčby
  2. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  3. Myokarditida, bez ohledu na to, jakou etiologii je třeba vyloučit
  4. Arytmie vyžadující léčbu (např. fibrilace/flutter síní, ventrikulární tachykardie nebo fibrilace, paroxysmální supraventrikulární tachykardie, symptomatická bradykardie, syndrom nemocného sinu nebo atrioventrikulární blokáda vysokého stupně).

  5. Má implantovaný permanentní kardiostimulátor nebo implantabilní kardioverter defibrilátor (ICD).

     10. Dostal předchozí terapii látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX -40, CD137).

     11. Podstoupil větší chirurgický zákrok (jakýkoli chirurgický zákrok zahrnující celkovou anestezii) během 28 dnů před první dávkou studijní terapie.

     12. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).

     13. Má známou aktivní hepatitidu B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]). Kontrolovaný (léčený) subjekt s hepatitidou B bude povolen, pokud splní následující kritéria:

  1. Antivirová terapie HBV musí být podávána po dobu alespoň 8 týdnů a virová zátěž HBV musí být nižší než 100 IU/ml před první dávkou studovaného léku.

  2. Jedinci, kteří jsou anti-HBc (+), negativní na HBsAg, negativní na anti-HBs a mají virovou nálož HBV pod 100 IU/ml, nepotřebují antivirovou profylaxi HBV.

     14. Dostal živou virovou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení zkušební léčby.

     15. Má známé metastázy do CNS a/nebo leptomeningeální karcinomatózu. 16. Má symptomatický ascites nebo pleurální výpotek. 17. Prodělal předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk nebo kostní dřeně. 18. Obdržel jakýkoli neschválený nebo nelicencovaný lék (např. léčiva na trhu neschválená pro uroteliální karcinom, experimentální použití léčiv, kombinace bylin) do 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva.

     19. Jsou jinak podle názoru zkoušejícího nebo vedlejšího zkoušejícího nevhodné pro studii.