Badanie oceniające bezpieczeństwo, skuteczność, farmakokinetykę i immunogenność testu Pertuzumab (ZRC-3277, Cadila Healthcare Ltd.,)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety w wieku od 18 do 65 lat (włącznie).
2. Pacjentka z potwierdzonym patologicznie (histologicznie lub cytologicznie) rakiem gruczołowym piersi z przerzutami, kandydatka do chemioterapii. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z chorobą de novo w stadium IV.
3. Z co najmniej jedną mierzalną zmianą docelową z przerzutami (na podstawie kryteriów RECIST, wersja 1.1).

4. Dokumentacja przed randomizacją:

   • Dokumentacja amplifikacji genu HER2 metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH); jak zdefiniowano przez stosunek >2,0) LUB dokumentację nadekspresji HER2 metodą immunohistochemiczną (IHC) (zdefiniowaną jako IHC3+ lub IHC2+ z potwierdzeniem FISH) (osoby dodatnie pod względem receptora estrogenowego/progesteronowego mogą zostać włączone, jeśli są HER2 dodatnie) przed randomizacją , zob. Sekcja 6.4 w celu zapoznania się ze szczegółowymi kryteriami)

5. Stan sprawności Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% na początku badania (w ciągu 42 dni od randomizacji) mierzona za pomocą echokardiografii (ECHO) lub akwizycji z wieloma bramkami (MUGA). Uwaga: preferowaną metodą jest ECHO. Jeśli pacjent jest randomizowany, ta sama metoda oceny LVEF (tj. ECHO lub MUGA) musi być stosowana przez całe badanie i powinna być uzyskana w tej samej instytucji i najlepiej przez tego samego oceniającego)
7. Pacjent zdolny do zrozumienia i chętny do wyrażenia świadomej zgody oraz zdolny do przestrzegania wymagań protokołu badania.
8. Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik wysoce czułej surowicy (β-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-hCG]) podczas badania przesiewowego i testu β-hCG w moczu podczas randomizacji.
9. Kobieta w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji, które są wysoce skuteczne (odsetek niepowodzeń <1% rocznie), o niskim stopniu uzależnienia od użytkownika, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, w okresie interwencji i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej i zobowiązuje się nie oddawać komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu w trakcie trwania badania i przez okres 7 miesięcy. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcyjnej w odniesieniu do pierwszej dawki badanej interwencji.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia leczenia przeciwnowotworowego MBC, z wyjątkiem jednego wcześniejszego schematu hormonalnego MBC, który należy przerwać przed randomizacją.

   Uwaga 1: Terapia przeciwnowotworowa MBC obejmuje dowolny receptor naskórkowego czynnika wzrostu lub leki lub szczepionki anty-HER2, chemioterapię cytotoksyczną lub więcej niż jeden wcześniejszy schemat hormonalny MBC. Uwaga 2: Pojedynczy wcześniejszy schemat hormonalny MBC może obejmować więcej niż jeden hormonalny schemat leczenia. terapia. Jeśli pacjent zostanie przestawiony na inną terapię hormonalną z powodu postępu choroby, zostanie to policzone jako dwa schematy leczenia, a pacjent nie zostanie zakwalifikowany do badania. Jeśli pacjent zostanie przestawiony na inną terapię hormonalną z powodów innych niż postęp choroby (np. toksyczność lub lokalna standardowa praktyka), będzie to liczone jako pojedynczy schemat leczenia.

2. Historia leczenia systemowego raka piersi w trybie neoadiuwantowym lub adjuwantowym z odstępem wolnym od choroby od zakończenia leczenia systemowego (z wyłączeniem terapii hormonalnej) do rozpoznania przerzutów < 12 miesięcy.
3. Historia stosowania zatwierdzonych lub badanych inhibitorów kinazy tyrozynowej/HER w leczeniu raka piersi w dowolnym schemacie leczenia, z wyjątkiem trastuzumabu stosowanego w leczeniu neoadiuwantowym lub adjuwantowym.

4. Pacjenci z przerzutami do OUN, z wyjątkiem leczonych bezobjawowych przerzutów do OUN, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Dozwolone są tylko przerzuty nadnamiotowe (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego)
   2. Brak oznak tymczasowej progresji lub krwotoku po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN
   3. Brak ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN (dozwolone są leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce)
   4. Brak promieniowania stereotaktycznego w ciągu 14 dni lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed randomizacją
   5. choroba opon mózgowo-rdzeniowych (tj. rakowe zapalenie opon mózgowych)
5. Historia utrzymującej się toksyczności hematologicznej stopnia ≥ 2, wynikającej z wcześniejszego leczenia neoadiuwantowego lub adjuwantowego (wszystkie stopnie na podstawie Common Toxicity Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute, wersja 5.0 [NCI CTCAE v 5.0]).
6. Obecna neuropatia obwodowa wg NCI-CTCAE, wersja 5.0, stopień ≥ 3 w momencie randomizacji.
7. Mieć w wywiadzie zastoinową niewydolność serca (CHF) według dowolnego kryterium New York Heart Association (NYHA) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (z wyjątkiem migotania przedsionków, napadowego częstoskurczu nadkomorowego).
8. Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
9. Obecne niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg) lub niestabilna dusznica bolesna.
10. Obecna duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub innymi chorobami wymagającymi ciągłej tlenoterapii.
11. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy lub nieczerniakowego raka skóry, który był wcześniej leczony z zamiarem wyleczenia.

12. Historia narażenia na następujące skumulowane dawki antracyklin:

    1. doksorubicyna lub doksorubicyna liposomalna > 360 mg/m2
    2. epirubicyna > 720 mg/m2
    3. mitoksantron > 120 mg/m2 i idarubicyna > 90 mg/m2
    4. Inne (np. doksorubicyna liposomalna lub inna antracyklina > odpowiednik 360 mg/m2 doksorubicyny)
    5. Jeśli zastosowano więcej niż 1 antracyklinę, wówczas skumulowana dawka nie może przekroczyć równowartości 360 mg/m2 doksorubicyny.
13. Otrzymali wsparcie komórek macierzystych do chemioterapii.
14. W przeszłości występowała nadwrażliwość na Pertuzumab lub leki o podobnej strukturze chemicznej, którąkolwiek substancję pomocniczą lub białka mysie.
15. Jeśli w przeszłości występowała ciężka reakcja nadwrażliwości na trastuzumab i docetaksel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

16. Niewłaściwa czynność narządów, potwierdzona następującymi wynikami badań laboratoryjnych w ciągu 28 dni przed randomizacją:

    1. Poziom hemoglobiny < 9 g/dl
    2. Stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3,0 x górna granica normy (GGN) (>5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
    3. AspAT (SGOT) lub ALT (SGPT) > 1,5 × ULN z równoczesną aktywnością fosfatazy alkalicznej w surowicy > 2,5 × ULN (chyba że obecne są przerzuty do kości)
    4. Bezwzględna liczba neutrofilów < 1500 komórek/mm3
    5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy >1,5 x GGN
    6. Stężenie kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dl lub 177 μmol/l
17. Otrzymał leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem w ciągu ostatnich 30 dni przed rozpoczęciem badania lub w ciągu mniej niż pięciu okresów półtrwania po otrzymaniu poprzedniego badanego leku.
18. Otrzymanie antybiotyków IV na infekcję w ciągu 14 dni od randomizacji.
19. Obecne przewlekłe codzienne leczenie kortykosteroidami (dawka równoważna > 10 mg/dobę metyloprednizolonu) (z wyłączeniem steroidów wziewnych).
20. Historia dodatniego wyniku na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) lub innej klinicznie czynnej choroby wątroby lub dodatni wynik testu na obecność HBsAg lub anty-HCV podczas badania przesiewowego.
21. Historia dodatnich przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV) lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego.
22. Matka w ciąży lub karmiąca.
23. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie leczenia w ramach badania.
24. Obecna ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa (np. klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, płucna lub metaboliczna; zaburzenia gojenia ran; owrzodzenia lub złamania kości).
25. Mieć historię lub podejrzenie nierzetelności, słabej współpracy lub nieprzestrzegania leczenia lub jakiegokolwiek innego stanu medycznego lub psychiatrycznego, który mógłby zagrozić udziałowi w badaniu.
26. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu zgodnie z kryteriami Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (wydanie 5) (DSM-V) w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu lub narkotyków (w tym barbituranów, opiatów, kokainy) , kannabinoidy, amfetaminy i benzodiazepiny) na stronie Badania przesiewowe.
27. Mieć jakąkolwiek współistniejącą chorobę lub stan, który w opinii badacza czyni pacjenta niezdolnym do udziału w badaniu.