Un estudio para evaluar la seguridad, la eficacia, la farmacocinética y la inmunogenicidad de la prueba Pertuzumab (ZRC-3277, Cadila Healthcare Ltd.)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mujeres de 18 a 65 años de edad (ambos inclusive).
2. Paciente con cáncer de mama metastásico de adenocarcinoma confirmado patológicamente (histológica o citológicamente) y candidata a quimioterapia. Nota: Los pacientes con enfermedad en estadio IV de novo son elegibles.
3. Con al menos una lesión diana metastásica medible (según los criterios RECIST, versión 1.1).

4. Documentación de lo siguiente antes de la aleatorización:

   • Documentación de la amplificación del gen HER2 por hibridación fluorescente in situ (FISH); según lo definido por una proporción >2.0) O documentación de sobreexpresión de HER2 mediante inmunohistoquímica (IHC) (definida como IHC3+ o IHC2+ con confirmación FISH) (los sujetos con receptor de estrógeno/receptor de progesterona positivo pueden inscribirse si son HER2 positivos) antes de la aleatorización , consulte la Sección 6.4 para conocer los criterios detallados)

5. Estado funcional del Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de ≥ 50 % al inicio del estudio (dentro de los 42 días posteriores a la aleatorización) medida por ecocardiografía (ECHO) o adquisición sincronizada múltiple (MUGA). Nota: ECHO es el método preferido. Si el paciente es aleatorizado, se debe usar el mismo método de evaluación de la FEVI (es decir, ECHO o MUGA) durante todo el estudio y, preferiblemente, debe obtenerse en la misma institución y preferiblemente por el mismo evaluador)
7. Paciente capaz de comprender y dispuesto a dar el consentimiento informado y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.
8. Una mujer en edad fértil debe tener un resultado negativo en suero altamente sensible (gonadotropina coriónica humana β [β-hCG]) en la selección y una prueba de β-hCG en orina en la aleatorización.
9. La mujer en edad fértil debe aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados que sean altamente efectivos (con una tasa de falla de <1% por año), con baja dependencia del usuario cuando se usan de manera constante y correcta, durante el período de intervención y por al menos 7 meses después de la última dosis de la intervención del estudio y se compromete a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción durante el estudio y por un período de 7 meses. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de terapia contra el cáncer para CMM, con la excepción de un régimen hormonal previo único para CMM, que debe interrumpirse antes de la aleatorización.

   Nota 1: La terapia contra el cáncer para CMM incluye cualquier receptor del factor de crecimiento epidérmico o agentes o vacunas anti-HER2, quimioterapia citotóxica o más de un régimen hormonal previo para CMM Nota 2: Un solo régimen hormonal previo para CMM puede incluir más de un régimen hormonal terapia. Si se cambia a un paciente a una terapia hormonal diferente debido a la progresión de la enfermedad, esto se contará como dos regímenes y el paciente no será elegible para el estudio. Si se cambia a un paciente a una terapia hormonal diferente por razones distintas a la progresión de la enfermedad (p. ej., toxicidad o práctica estándar local), esto se contará como régimen único.

2. Antecedentes de tratamiento de cáncer de mama sistémico en el contexto neoadyuvante o adyuvante con un intervalo libre de enfermedad desde la finalización del tratamiento sistémico (excluyendo la terapia hormonal) hasta el diagnóstico de metástasis de < 12 meses.
3. Antecedentes de inhibidores de la tirosina quinasa/HER aprobados o en investigación para el cáncer de mama en cualquier entorno de tratamiento, excepto trastuzumab utilizado en el entorno neoadyuvante o adyuvante.

4. Pacientes con metástasis del SNC, excepto metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

   1. Solo se permiten metástasis supratentoriales (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal)
   2. Sin evidencia de progresión intermedia o hemorragia después de completar la terapia dirigida al SNC
   3. No hay requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC (se permiten anticonvulsivos en una dosis estable)
   4. Sin radiación estereotáctica dentro de los 14 días o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización
   5. Enfermedad leptomeníngea (es decir, meningitis carcinomatosa)
5. Antecedentes de toxicidad hematológica persistente de Grado ≥ 2 como resultado de una terapia neoadyuvante o adyuvante previa (todos los grados se basan en los Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0 [NCI CTCAE v 5.0]).
6. Neuropatía periférica actual de NCI-CTCAE, versión 5.0, grado ≥ 3 en la aleatorización.
7. Tener antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de cualquier criterio de la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento (excepto fibrilación auricular, taquicardia supraventricular paroxística).
8. Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
9. Hipertensión actual no controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg) o angina inestable.
10. Disnea actual de reposo por complicaciones de neoplasias malignas avanzadas u otras enfermedades que requieran oxigenoterapia continua.
11. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores, excepto carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma de piel no melanoma que haya sido tratado previamente con intención curativa.

12. Antecedentes de exposición a las siguientes dosis acumuladas de antraciclinas:

    1. doxorrubicina o doxorrubicina liposomal > 360 mg/m2
    2. epirrubicina > 720 mg/m2
    3. mitoxantrona > 120 mg/m2 e idarubicina > 90 mg/m2
    4. Otros (p. ej., doxorrubicina liposomal u otra antraciclina > el equivalente a 360 mg/m2 de doxorrubicina)
    5. Si se ha utilizado más de 1 antraciclina, la dosis acumulada no debe exceder el equivalente a 360 mg/m2 de doxorrubicina.
13. Haber recibido apoyo de células madre para la quimioterapia.
14. Tener antecedentes de hipersensibilidad al Pertuzumab o a fármacos con estructuras químicas similares, o a alguno de los excipientes, o a las proteínas murinas.
15. Tener antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a trastuzumab y docetaxel, o a alguno de los excipientes.

16. Función orgánica inadecuada, evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio dentro de los 28 días previos a la aleatorización:

    1. Nivel de hemoglobina < 9 g/dL
    2. Niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3,0 x límite superior normal (ULN) (> 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas)
    3. AST (SGOT) o ALT (SGPT) > 1,5 × ULN con fosfatasa alcalina sérica concurrente > 2,5 × ULN (a menos que haya metástasis óseas)
    4. Recuento absoluto de neutrófilos < 1.500 células/mm3
    5. Bilirrubina sérica total >1,5 x LSN
    6. Creatinina sérica > 2,0 mg/dL o 177 μmol/L
17. Haber recibido tratamiento con cualquier otro fármaco en investigación en los últimos 30 días antes del ingreso al estudio, o dentro de menos de cinco vidas medias después de recibir el fármaco en investigación anterior.
18. Recepción de antibióticos intravenosos para la infección dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización.
19. Tratamiento diario crónico actual con corticosteroides (dosis de > 10 mg/día de equivalente de metilprednisolona) (excluyendo los esteroides inhalados).
20. Historial de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo de hepatitis C (anti-HCV) positivo u otra enfermedad hepática clínicamente activa, o pruebas positivas para HBsAg o anti-HCV en la selección.
21. Antecedentes de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos o pruebas positivas para el VIH en la selección.
22. Embarazada o madre lactante.
23. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
24. Enfermedad sistémica actual grave, no controlada (p. ej., enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa; trastornos de cicatrización de heridas; úlceras o fracturas óseas).
25. Tener antecedentes o sospechas de falta de confiabilidad, mala cooperación o incumplimiento del tratamiento médico o cualquier otra condición médica o psiquiátrica que pueda comprometer la participación en el estudio.
26. Historial de abuso de drogas o alcohol de acuerdo con los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (5.ª edición) (DSM-V) dentro de 1 año antes de la detección o resultado(s) positivo(s) de la prueba de alcohol o drogas de abuso (incluidos barbitúricos, opiáceos, cocaína , cannabinoides, anfetaminas y benzodiazepinas) en la Selección.
27. Tener cualquier enfermedad o condición concurrente que, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el estudio.