Studie k vyhodnocení bezpečnosti, účinnosti, farmakokinetiky a imunogenicity testovaného pertuzumabu (ZRC-3277, Cadila Healthcare Ltd.,)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky ve věku 18 až 65 let (oba včetně).
2. Pacient s patologicky (histologicky nebo cytologicky) potvrzeným adenokarcinomem metastázujícím karcinomem prsu a kandidátem na chemoterapii. Poznámka: Pacienti s onemocněním stadia IV de-novo jsou způsobilí.
3. S alespoň jednou měřitelnou metastatickou cílovou lézí (na základě kritérií RECIST, verze 1.1).

4. Dokumentace před randomizací:

   • Dokumentace amplifikace genu HER2 fluorescenční in situ hybridizací (FISH); jak je definováno poměrem >2,0) NEBO dokumentace nadměrné exprese HER2 pomocí imunohistochemie (IHC) (definovaná jako IHC3+ nebo IHC2+ s potvrzením FISH) (subjekty pozitivní na estrogenový receptor/progesteronový receptor mohou být zařazeny, pokud jsou pozitivní na HER2) před randomizací , viz část 6.4 pro podrobná kritéria)

5. Stav výkonnosti Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na začátku (během 42 dnů od randomizace), jak bylo změřeno echokardiografií (ECHO) nebo vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA). Poznámka: ECHO je preferovaná metoda. Pokud je pacient randomizován, musí být během studie použita stejná metoda hodnocení LVEF (tj. ECHO nebo MUGA) a měla by být nejlépe získána ve stejné instituci a nejlépe stejným posuzovatelem)
7. Pacient schopný porozumět a ochotný dát informovaný souhlas a schopný splnit požadavky protokolu studie.
8. Žena ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní vysoce citlivé sérum (β-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]) a při náhodném výběru test na β-hCG v moči.
9. Žena ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních metod, které jsou vysoce účinné (s mírou selhání <1 % ročně), s nízkou uživatelskou závislostí, jsou-li používány důsledně a správně, během období intervence a minimálně 7 měsíců po poslední dávce studijního zásahu a souhlasí s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) za účelem reprodukce během studie a po dobu 7 měsíců. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní intervence.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza protinádorové léčby MBC, s výjimkou jednoho předchozího hormonálního režimu pro MBC, který musí být ukončen před randomizací.

   Poznámka 1: Protirakovinná terapie pro MBC zahrnuje jakýkoli receptor epidermálního růstového faktoru nebo anti-HER2 látky nebo vakcíny, cytotoxickou chemoterapii nebo více než jeden předchozí hormonální režim pro MBC Poznámka 2: Jediný předchozí hormonální režim pro MBC může zahrnovat více než jeden hormonální terapie. Pokud je pacient převeden na jinou hormonální terapii z důvodu progrese onemocnění, bude se to počítat jako dva režimy a pacient nebude způsobilý pro studii. Pokud je pacient převeden na jinou hormonální terapii z jiných důvodů, než je progrese onemocnění (např. toxicita nebo místní standardní praxe), bude se to počítat jako jediný režim.

2. Anamnéza systémové léčby karcinomu prsu v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě s intervalem bez onemocnění od dokončení systémové léčby (kromě hormonální léčby) do metastatické diagnózy < 12 měsíců.
3. Anamnéza schválených nebo vyšetřovaných inhibitorů tyrozinkinázy/HER pro karcinom prsu v jakémkoli léčebném prostředí, kromě trastuzumabu používaného v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě.

4. Pacienti s metastázami do CNS, s výjimkou léčených asymptomatických metastáz do CNS, za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

   1. Jsou povoleny pouze supratentoriální metastázy (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu mostu, dřeně nebo míchy)
   2. Žádné známky dočasné progrese nebo krvácení po dokončení terapie zaměřené na CNS
   3. Žádná trvalá potřeba kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS (antikonvulziva ve stabilní dávce jsou povolena)
   4. Žádné stereotaktické záření do 14 dnů nebo celomozkové záření během 28 dnů před randomizací
   5. Leptomeningeální onemocnění (tj. karcinomatózní meningitida)
5. Přetrvávající hematologická toxicita stupně ≥ 2 v anamnéze vyplývající z předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie (všechny stupně na základě Common Toxicity Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 5.0 [NCI CTCAE v 5.0]).
6. Současná periferní neuropatie NCI-CTCAE, verze 5.0, stupeň ≥ 3 při randomizaci.
7. Máte v anamnéze městnavé srdeční selhání (CHF) podle jakéhokoli kritéria New York Heart Association (NYHA) nebo závažnou srdeční arytmii vyžadující léčbu (s výjimkou fibrilace síní, paroxysmální supraventrikulární tachykardie).
8. Anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před randomizací.
9. Současná nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg) nebo nestabilní angina pectoris.
10. Současná klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo jiných onemocnění, která vyžadují nepřetržitou oxygenoterapii.
11. Anamnéza jiné malignity během předchozích 5 let, kromě karcinomu in situ děložního čípku nebo nemelanomového kožního karcinomu, který byl dříve léčen s kurativním záměrem.

12. Anamnéza expozice následujícím kumulativním dávkám antracyklinů:

    1. doxorubicin nebo lipozomální doxorubicin > 360 mg/m2
    2. epirubicin > 720 mg/m2
    3. mitoxantron > 120 mg/m2 a idarubicin > 90 mg/m2
    4. Jiné (např. lipozomální doxorubicin nebo jiný antracyklin > ekvivalent 360 mg/m2 doxorubicinu)
    5. Pokud byl použit více než 1 antracyklin, pak kumulativní dávka nesmí překročit ekvivalent 360 mg/m2 doxorubicinu.
13. Dostali podporu kmenových buněk pro chemoterapii.
14. Máte v anamnéze přecitlivělost na pertuzumab nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na myší proteiny.
15. Máte v anamnéze závažnou hypersenzitivní reakci na trastuzumab a docetaxel nebo na kteroukoli pomocnou látku.

16. Nedostatečná funkce orgánů, doložená následujícími laboratorními výsledky během 28 dnů před randomizací:

    1. Hladina hemoglobinu < 9 g/dl
    2. Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 3,0 x horní hranice normálu (ULN) (> 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
    3. AST (SGOT) nebo ALT (SGPT) > 1,5 × ULN se současnou sérovou alkalickou fosfatázou > 2,5 × ULN (pokud nejsou přítomny kostní metastázy)
    4. Absolutní počet neutrofilů < 1 500 buněk/mm3
    5. Celkový sérový bilirubin >1,5 x ULN
    6. Sérový kreatinin > 2,0 mg/dl nebo 177 μmol/l
17. Podstoupili léčbu jakýmkoliv jiným hodnoceným lékem v posledních 30 dnech před vstupem do studie nebo během méně než pěti poločasů po podání předchozího zkoumaného léku.
18. Příjem IV antibiotik pro infekci do 14 dnů od randomizace.
19. Současná chronická denní léčba kortikosteroidy (dávka > 10 mg/den ekvivalentu methylprednisolonu) (kromě inhalačních steroidů).
20. Anamnéza pozitivního povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátek proti hepatitidě C (anti-HCV) nebo jiného klinicky aktivního onemocnění jater nebo pozitivních testů na HBsAg nebo anti-HCV při screeningu.
21. Anamnéza pozitivních protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivní testy na HIV při screeningu.
22. Těhotná nebo kojící matka.
23. Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
24. Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění (např. klinicky významné kardiovaskulární, plicní nebo metabolické onemocnění; poruchy hojení ran; vředy; nebo zlomeniny kostí).
25. Máte v anamnéze nebo podezření na nespolehlivost, špatnou spolupráci nebo nedodržování lékařské péče nebo jakýkoli jiný zdravotní nebo psychiatrický stav, který by mohl ohrozit účast ve studii.
26. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu podle kritérií Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5. vydání) (DSM-V) do 1 roku před screeningem nebo pozitivními výsledky testu na alkohol nebo návykové látky (včetně barbiturátů, opiátů, kokainu , kanabinoidy, amfetaminy a benzodiazepiny) při screeningu.
27. Máte jakékoli souběžné onemocnění nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího způsobil, že by pacient nebyl vhodný pro účast ve studii.