Um estudo para avaliar a segurança, eficácia, farmacocinética e imunogenicidade do teste Pertuzumab (ZRC-3277, Cadila Healthcare Ltd.,)

Critério de inclusão:

1. Doentes do sexo feminino dos 18 aos 65 anos de idade (ambos inclusive).
2. Paciente com câncer de mama metastático patologicamente (histologicamente ou citologicamente) confirmado e candidato a quimioterapia. Nota: Os pacientes com doença de estágio IV de novo são elegíveis.
3. Com pelo menos uma lesão alvo metastática mensurável (com base nos critérios RECIST, versão 1.1).

4. Documentação do seguinte antes da randomização:

   • Documentação da amplificação do gene HER2 por hibridação fluorescente in situ (FISH); conforme definido por uma proporção >2,0) OU documentação de superexpressão de HER2 por imuno-histoquímica (IHC) (definida como IHC3+ ou IHC2+ com confirmação de FISH) (sujeitos positivos para receptor de estrogênio/receptor de progesterona podem ser inscritos se forem HER2 positivos) antes da randomização , consulte a Seção 6.4 para critérios detalhados)

5. Status de desempenho do Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% na linha de base (dentro de 42 dias após a randomização), conforme medido por ecocardiografia (ECO) ou aquisição múltipla (MUGA). Observação: ECO é o método preferido. Se o paciente for randomizado, o mesmo método de avaliação da FEVE (ou seja, ECO ou MUGA) deve ser usado durante todo o estudo e deve ser obtido preferencialmente na mesma instituição e preferencialmente pelo mesmo avaliador)
7. Paciente capaz de entender e disposto a dar o consentimento informado e capaz de cumprir os requisitos do protocolo do estudo.
8. Uma mulher com potencial para engravidar deve ter um soro altamente sensível negativo (β-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) na triagem e teste de β-hCG na urina na randomização.
9. A mulher com potencial para engravidar deve concordar em usar métodos contraceptivos adequados, altamente eficazes (com taxa de falha <1% ao ano), com baixa dependência do usuário quando usados ​​de forma consistente e correta, durante o período de intervenção e por pelo menos 7 meses após a última dose da intervenção do estudo e concorda em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante o estudo e por um período de 7 meses. O investigador deve avaliar a eficácia do método contraceptivo em relação à primeira dose da intervenção do estudo.

Critério de exclusão:

1. Histórico de terapia anticancerígena para MBC, com exceção de regime hormonal anterior único para MBC, que deve ser interrompido antes da randomização.

   Nota 1: A terapia anticancerígena para MBC inclui qualquer receptor de fator de crescimento epidérmico ou agentes ou vacinas anti-HER2, quimioterapia citotóxica ou mais de um regime hormonal anterior para MBC Nota 2: Um único regime hormonal anterior para MBC pode incluir mais de um regime hormonal terapia. Se um paciente mudar para uma terapia hormonal diferente devido à progressão da doença, isso será contado como dois regimes e o paciente não será elegível para o estudo. Se um paciente mudar para uma terapia hormonal diferente por motivos que não sejam a progressão da doença (por exemplo, toxicidade ou prática padrão local), isso será contado como regime único.

2. História de tratamento de câncer de mama sistêmico no cenário neoadjuvante ou adjuvante com um intervalo livre de doença desde a conclusão do tratamento sistêmico (excluindo terapia hormonal) até o diagnóstico metastático de < 12 meses.
3. História de inibidores de tirosina quinase/HER aprovados ou em investigação para câncer de mama em qualquer ambiente de tratamento, exceto trastuzumabe usado no cenário neoadjuvante ou adjuvante.

4. Pacientes com metástases do SNC, exceto para metástases do SNC assintomáticas tratadas, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

   1. Somente metástases supratentoriais são permitidas (ou seja, sem metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal)
   2. Nenhuma evidência de progressão interina ou hemorragia após a conclusão da terapia dirigida ao SNC
   3. Nenhuma necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC (anticonvulsivantes em dose estável são permitidos)
   4. Nenhuma radiação estereotáxica dentro de 14 dias ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes da randomização
   5. Doença leptomeníngea (ou seja, meningite carcinomatosa)
5. História de toxicidade hematológica persistente de Grau ≥ 2 resultante de terapia neoadjuvante ou adjuvante anterior (todos os graus baseados no National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, Versão 5.0 [NCI CTCAE v 5.0]).
6. Neuropatia periférica atual de NCI-CTCAE, Versão 5.0, Grau ≥ 3 na randomização.
7. Ter histórico de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) de qualquer critério da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia cardíaca grave que requeira tratamento (exceto para fibrilação atrial, taquicardia supraventricular paroxística).
8. História de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
9. Hipertensão atual não controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg) ou angina instável.
10. Dispnéia atual em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou outras doenças que requerem oxigenoterapia contínua.
11. História de outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma de pele não melanoma que tenha sido previamente tratado com intenção curativa.

12. Histórico de exposição às seguintes doses cumulativas de antraciclinas:

    1. doxorrubicina ou doxorrubicina lipossomal > 360 mg/m2
    2. epirrubicina > 720 mg/m2
    3. mitoxantrona > 120 mg/m2 e idarrubicina > 90 mg/m2
    4. Outros (por exemplo, doxorrubicina lipossomal ou outra antraciclina > o equivalente a 360 mg/m2 de doxorrubicina)
    5. Se tiver sido utilizada mais de 1 antraciclina, a dose cumulativa não deve exceder o equivalente a 360 mg/m2 de doxorrubicina.
13. Recebeu suporte de células-tronco para quimioterapia.
14. Ter histórico de hipersensibilidade ao Pertuzumab ou a drogas com estruturas químicas semelhantes, ou a qualquer um dos excipientes, ou a proteínas murinas.
15. Tem histórico de reação de hipersensibilidade grave ao Trastuzumabe e Docetaxel, ou a qualquer um dos excipientes.

16. Função inadequada do órgão, evidenciada pelos seguintes resultados laboratoriais dentro de 28 dias antes da randomização:

    1. Nível de hemoglobina < 9 g/dL
    2. Níveis de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3,0 x limite superior do normal (LSN) (>5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
    3. AST (SGOT) ou ALT (SGPT) > 1,5 × LSN com fosfatase alcalina sérica concomitante > 2,5 × LSN (a menos que metástases ósseas estejam presentes)
    4. Contagem absoluta de neutrófilos < 1.500 células/mm3
    5. Bilirrubina sérica total >1,5 x LSN
    6. Creatinina sérica > 2,0 mg/dL ou 177 μmol/L
17. Ter recebido tratamento com qualquer outro medicamento experimental nos últimos 30 dias antes da entrada no estudo ou em menos de cinco meias-vidas após receber o medicamento experimental anterior.
18. Recebimento de antibióticos IV para infecção dentro de 14 dias após a randomização.
19. Tratamento diário crônico atual com corticosteroides (dose > 10 mg/dia equivalente a metilprednisolona) (excluindo esteroides inalatórios).
20. História de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) ou anticorpo de hepatite C (anti-HCV) positivo, ou outra doença hepática clinicamente ativa, ou testes positivos para HBsAg ou anti-HCV na triagem.
21. Histórico de anticorpos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou testes positivos para HIV na triagem.
22. Grávida ou lactante.
23. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia importante durante o curso do tratamento do estudo.
24. Doença sistêmica grave e descontrolada atual (por exemplo, doença cardiovascular, pulmonar ou metabólica clinicamente significativa; distúrbios de cicatrização de feridas; úlceras; ou fraturas ósseas).
25. Ter um histórico ou suspeita de falta de confiabilidade, má cooperação ou não adesão ao tratamento médico ou qualquer outra condição médica ou psiquiátrica que possa comprometer a participação no estudo.
26. História de abuso de drogas ou álcool de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (5ª edição) (DSM-V) dentro de 1 ano antes Triagem ou resultado(s) positivo(s) de teste para álcool ou drogas de abuso (incluindo barbitúricos, opiáceos, cocaína , canabinóides, anfetaminas e benzodiazepínicos) na Triagem.
27. Ter qualquer doença ou condição concomitante que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para a participação no estudo.