Uno studio per valutare la sicurezza, l'efficacia, la farmacocinetica e l'immunogenicità del test Pertuzumab (ZRC-3277, Cadila Healthcare Ltd.,)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso femminile di età compresa tra 18 e 65 anni (entrambi inclusi).
2. Paziente con carcinoma mammario metastatico adenocarcino-ma confermato patologicamente (istologicamente o citologicamente) e candidato alla chemioterapia. Nota: i pazienti con malattia in stadio IV de-novo sono idonei.
3. Con almeno una lesione target metastatica misurabile (basata sui criteri RECIST, versione 1.1).

4. Documentazione di quanto segue prima della randomizzazione:

   • Documentazione dell'amplificazione del gene HER2 mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH); come definito da un rapporto > 2,0) OPPURE documentazione della sovraespressione di HER2 mediante immunoistochimica (IHC) (definita come IHC3+ o IHC2+ con conferma FISH) (i soggetti positivi al recettore per gli estrogeni/recettore del progesterone possono essere arruolati se sono HER2 positivi) prima della randomizzazione , vedere la sezione 6.4 per i criteri dettagliati)

5. Performance status dell'Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% al basale (entro 42 giorni dalla randomizzazione) misurata mediante ecocardiografia (ECHO) o acquisizione multi-gated (MUGA). Nota: ECHO è il metodo preferito. Se il paziente è randomizzato, lo stesso metodo di valutazione della LVEF (cioè ECHO o MUGA) deve essere utilizzato durante lo studio e dovrebbe essere preferibilmente ottenuto presso la stessa istituzione e preferibilmente dallo stesso valutatore)
7. Paziente in grado di comprendere e disposto a dare il consenso informato e in grado di rispettare i requisiti del protocollo di studio.
8. Una donna in età fertile deve avere un siero altamente sensibile negativo (β-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) allo screening e test della β-hCG nelle urine alla randomizzazione.
9. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati che siano altamente efficaci (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con bassa dipendenza dall'utilizzatore se usati in modo coerente e corretto, durante il periodo di intervento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio e si impegna a non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione durante lo studio e per un periodo di 7 mesi. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose dell'intervento dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia di terapia antitumorale per MBC, ad eccezione di un singolo precedente regime ormonale per MBC, che deve essere interrotto prima della randomizzazione.

   Nota 1: la terapia antitumorale per MBC include qualsiasi recettore del fattore di crescita epidermico o agenti o vaccini anti-HER2, chemioterapia citotossica o più di un regime ormonale precedente per MBC Nota 2: un singolo regime ormonale precedente per MBC può includere più di un regime ormonale precedente per MBC terapia. Se un paziente passa a una terapia ormonale diversa a causa della progressione della malattia, questo verrà conteggiato come due regimi e il paziente non sarà idoneo per lo studio. Se un paziente passa a una terapia ormonale diversa per motivi diversi dalla progressione della malattia (ad esempio, tossicità o pratica standard locale), questo sarà conteggiato come regime singolo.

2. - Storia di trattamento sistemico del carcinoma mammario in ambito neo-adiuvante o adiuvante con un intervallo libero da malattia dal completamento del trattamento sistemico (esclusa la terapia ormonale) alla diagnosi metastatica di <12 mesi.
3. Storia di inibitori della tirosina chinasi/HER approvati o sperimentali per il carcinoma mammario in qualsiasi contesto terapeutico, ad eccezione del trastuzumab utilizzato nel contesto neoadiuvante o adiuvante.

4. Pazienti con metastasi del SNC, ad eccezione delle metastasi del SNC asintomatiche trattate, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   1. Sono consentite solo metastasi sopratentoriali (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale)
   2. Nessuna evidenza di progressione ad interim o emorragia dopo il completamento della terapia diretta al SNC
   3. Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale (sono consentiti anticonvulsivanti a una dose stabile)
   4. Nessuna radiazione stereotassica entro 14 giorni o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima della randomizzazione
   5. Malattia leptomeningea (es. meningite carcinomatosa)
5. Anamnesi di tossicità ematologica persistente di Grado ≥ 2 risultante da precedente terapia neoad-juvant o adiuvante (tutti i gradi basati sui Common Toxicity Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, Versione 5.0 [NCI CTCAE v 5.0]).
6. Neuropatia periferica in corso di NCI-CTCAE, versione 5.0, grado ≥ 3 alla randomizzazione.
7. Avere una storia di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di qualsiasi criterio della New York Heart Association (NYHA) o grave aritmia cardiaca che richieda un trattamento (ad eccezione della fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare parossistica).
8. Storia di infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione.
9. Ipertensione attuale incontrollata (pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg) o angina instabile.
10. Dispnea attuale a riposo dovuta a complicazioni di tumori maligni avanzati o altre malattie che richiedono ossigenoterapia continua.
11. Storia di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice o del carcinoma cutaneo non melanoma che è stato precedentemente trattato con intento curativo.

12. Storia di esposizione alle seguenti dosi cumulative di antracicline:

    1. doxorubicina o doxorubicina liposomiale > 360 mg/m2
    2. epirubicina > 720 mg/m2
    3. mitoxantrone > 120 mg/m2 e idarubicina > 90 mg/m2
    4. Altro (ad es. doxorubicina liposomiale o altra antraciclina > l'equivalente di 360 mg/m2 di doxorubicina)
    5. Se è stata utilizzata più di 1 antraciclina, la dose cumulativa non deve superare l'equivalente di 360 mg/m2 di doxorubicina.
13. Hanno ricevuto il supporto delle cellule staminali per la chemioterapia.
14. Avere una storia di ipersensibilità al Pertuzumab oa farmaci con strutture chimiche simili, o ad uno qualsiasi degli eccipienti, o alle proteine ​​murine.
15. Avere una storia di grave reazione di ipersensibilità a Trastuzumab e Docetaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

16. Funzione organica inadeguata, evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio entro 28 giorni prima della randomizzazione:

    1. Livello di emoglobina < 9 g/dL
    2. Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3,0 x limite superiore della norma (ULN) (>5 x ULN nei pazienti con metastasi epatiche)
    3. AST (SGOT) o ALT (SGPT) > 1,5 × ULN con fosfatasi alcalina sierica concomitante > 2,5 × ULN (a meno che non siano presenti metastasi ossee)
    4. Conta assoluta dei neutrofili < 1.500 cellule/mm3
    5. Bilirubina sierica totale >1,5 x ULN
    6. Creatinina sierica > 2,0 mg/dL o 177 μmol/L
17. - Avere ricevuto un trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro meno di cinque emivite dopo aver ricevuto il precedente farmaco sperimentale.
18. Ricezione di antibiotici IV per infezione entro 14 giorni dalla randomizzazione.
19. Attuale trattamento quotidiano cronico con corticosteroidi (dose di > 10 mg/die di metilprednisolone equivalente) (esclusi gli steroidi inalatori).
20. Anamnesi positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo dell'epatite C (anti-HCV), o altra malattia epatica clinicamente attiva, o test positivi per HBsAg o anti-HCV allo screening.
21. Anamnesi positiva per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o test positivi per l'HIV allo screening.
22. Incinta o una madre che allatta.
23. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
24. Malattia sistemica attuale grave e non controllata (ad esempio, malattia cardiovascolare, polmonare o metabolica clinicamente significativa; disturbi della guarigione delle ferite; ulcere; o fratture ossee).
25. Avere una storia o sospetto di inaffidabilità, scarsa collaborazione o non conformità con le cure mediche o qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio.
26. Storia di abuso di droghe o alcol secondo i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (5a edizione) (DSM-V) entro 1 anno prima dello Screening o risultato/i positivo/i del test per alcol o droghe d'abuso (inclusi barbiturici, oppiacei, cocaina , cannabinoidi, anfetamine e benzodiazepine) allo Screening.
27. Avere qualsiasi malattia o condizione concomitante che, a parere dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto alla partecipazione allo studio.