Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Immunogenität des Tests Pertuzumab (ZRC-3277, Cadila Healthcare Ltd.)

Einschlusskriterien:

1. Weibliche Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren (beide einschließlich).
2. Patientin mit pathologisch (histologisch oder zytologisch) bestätigtem, durch Adenokarzinom metastasiertem Brustkrebs und Kandidat für eine Chemotherapie. Hinweis: Patienten mit einer De-novo-Erkrankung im Stadium IV sind förderfähig.
3. Mit mindestens einer messbaren metastasierten Zielläsion (basierend auf RECIST-Kriterien, Version 1.1).

4. Dokumentation von Folgendem vor der Randomisierung:

   • Dokumentation der HER2-Genamplifikation durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH); definiert durch ein Verhältnis >2,0) ODER Dokumentation einer HER2-Überexpression durch Immunhistochemie (IHC) (definiert als IHC3+ oder IHC2+ mit FISH-Bestätigung) (Östrogenrezeptor-/Progesteronrezeptor-positive Probanden können aufgenommen werden, wenn sie HER2-positiv sind) vor der Randomisierung , siehe Abschnitt 6.4 für detaillierte Kriterien)

5. Leistungsstatus der Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 % zu Studienbeginn (innerhalb von 42 Tagen nach Randomisierung), gemessen durch Echokardiographie (ECHO) oder Multiple Gated Acquisition (MUGA). Hinweis: ECHO ist die bevorzugte Methode. Wenn der Patient randomisiert wird, muss die gleiche Methode der LVEF-Bewertung (d. h. ECHO oder MUGA) während der gesamten Studie verwendet werden und sollte vorzugsweise in derselben Einrichtung und vorzugsweise von demselben Gutachter durchgeführt werden.
7. Patient, der in der Lage ist, die Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen und bereit ist, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen.
8. Eine Frau im gebärfähigen Alter muss ein negatives hochempfindliches Serum (β-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) beim Screening und einen Urin-β-hCG-Test bei der Randomisierung haben.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, während des Interventionszeitraums und mindestens für die Dauer der Anwendung adäquater Verhütungsmethoden, die hochwirksam (mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr) und geringer Anwenderabhängigkeit bei konsequenter und korrekter Anwendung sind, anzuwenden 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention und verpflichtet sich, während der Studie und für einen Zeitraum von 7 Monaten keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese einer Antikrebstherapie für MBC, mit Ausnahme einer einzelnen vorherigen Hormonbehandlung für MBC, die vor der Randomisierung abgebrochen werden muss.

   Anmerkung 1: Die Antikrebstherapie für MBC umfasst jeden epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor oder Anti-HER2-Wirkstoffe oder -Impfstoffe, zytotoxische Chemotherapie oder mehr als eine vorherige Hormonbehandlung für MBC. Anmerkung 2: Eine einzige vorherige Hormonbehandlung für MBC kann mehr als ein Hormon umfassen Therapie. Wenn ein Patient aufgrund des Fortschreitens der Krankheit auf eine andere Hormontherapie umgestellt wird, wird dies als zwei Behandlungen gezählt, und der Patient ist nicht für die Studie geeignet. Wenn eine Patientin aus anderen Gründen als der Krankheitsprogression (z. B. Toxizität oder lokale Standardpraxis) auf eine andere Hormontherapie umgestellt wird, wird dies als Einzelbehandlung gezählt.

2. Vorgeschichte einer systemischen Brustkrebsbehandlung im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting mit einem krankheitsfreien Intervall von Abschluss der systemischen Behandlung (ausgenommen Hormontherapie) bis zur Metastasierungsdiagnose von < 12 Monaten.
3. Vorgeschichte von zugelassenen oder Prüf-Tyrosinkinase/HER-Inhibitoren für Brustkrebs in jeder Behandlungsumgebung, außer Trastuzumab, das in der neoadjuvanten oder adjuvanten Einstellung verwendet wird.

4. Patienten mit ZNS-Metastasen, ausgenommen behandelte asymptomatische ZNS-Metastasen, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1. Nur supratentorielle Metastasen erlaubt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark)
   2. Kein Hinweis auf zwischenzeitliche Progression oder Blutung nach Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie
   3. Keine dauerhafte Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen (Antikonvulsiva in stabiler Dosis sind erlaubt)
   4. Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung
   5. Leptomeningeale Erkrankung (d.h. krebsartige Meningitis)
5. Vorgeschichte einer anhaltenden hämatologischen Toxizität ≥ 2. Grades infolge einer vorangegangenen neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie (alle Grade basierend auf den Common Toxicity Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 5.0 [NCI CTCAE v 5.0]).
6. Aktuelle periphere Neuropathie von NCI-CTCAE, Version 5.0, Grad ≥ 3 bei Randomisierung.
7. Haben Sie eine Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) eines Kriteriums der New York Heart Association (NYHA) oder einer schweren Herzrhythmusstörung, die eine Behandlung erfordert (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie).
8. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
9. Aktuelle unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg) oder instabile Angina pectoris.
10. Aktuelle Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen bei fortgeschrittener Malignität oder anderen Erkrankungen, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordern.
11. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder nicht-melanozytärem Hautkarzinom, das zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurde.

12. Exposition gegenüber den folgenden kumulativen Dosen von Anthrazyklinen in der Vorgeschichte:

    1. Doxorubicin oder liposomales Doxorubicin > 360 mg/m2
    2. Epirubicin > 720 mg/m2
    3. Mitoxantron > 120 mg/m2 und Idarubicin > 90 mg/m2
    4. Andere (z. B. liposomales Doxorubicin oder andere Anthrazykline > das Äquivalent von 360 mg/m2 Doxorubicin)
    5. Wenn mehr als 1 Anthracyclin angewendet wurde, darf die kumulative Dosis das Äquivalent von 360 mg/m2 Doxorubicin nicht überschreiten.
13. Stammzellenunterstützung für die Chemotherapie erhalten haben.
14. Haben Sie eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Pertuzumab oder Arzneimittel mit ähnlichen chemischen Strukturen oder gegen einen der Hilfsstoffe oder gegen murine Proteine.
15. Haben Sie eine Vorgeschichte von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Trastuzumab und Docetaxel oder auf einen der sonstigen Bestandteile.

16. Unzureichende Organfunktion, nachgewiesen durch folgende Laborergebnisse innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung:

    1. Hämoglobinspiegel < 9 g/dl
    2. Aspartataminotransferase (AST)- oder Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel > 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (> 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
    3. AST (SGOT) oder ALT (SGPT) > 1,5 × ULN bei gleichzeitiger alkalischer Phosphatase im Serum > 2,5 × ULN (sofern keine Knochenmetastasen vorliegen)
    4. Absolute Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen/mm3
    5. Gesamtserumbilirubin > 1,5 x ULN
    6. Serumkreatinin > 2,0 mg/dL oder 177 μmol/L
17. In den letzten 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von weniger als fünf Halbwertszeiten nach Erhalt des vorherigen Prüfmedikaments eine Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat erhalten haben.
18. Erhalt von IV-Antibiotika für Infektionen innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung.
19. Aktuelle chronische tägliche Behandlung mit Kortikosteroiden (Dosis von > 10 mg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent) (ausgenommen inhalative Steroide).
20. Vorgeschichte von positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV) oder einer anderen klinisch aktiven Lebererkrankung oder positive Tests auf HBsAg oder Anti-HCV beim Screening.
21. Vorgeschichte von positiven Antikörpern gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder positive HIV-Tests beim Screening.
22. Schwangere oder stillende Mutter.
23. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation im Verlauf der Studienbehandlung.
24. Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. klinisch signifikante Herz-Kreislauf-, Lungen- oder Stoffwechselerkrankung, Wundheilungsstörungen, Geschwüre oder Knochenbrüche).
25. eine Vorgeschichte oder einen Verdacht auf Unzuverlässigkeit, schlechte Zusammenarbeit oder Nichteinhaltung der medizinischen Behandlung oder eines anderen medizinischen oder psychiatrischen Zustands haben, der die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte.
26. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch gemäß den Kriterien des Diagnostischen und Statistischen Handbuchs für psychische Störungen (5. Ausgabe) (DSM-V) innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening oder positive Testergebnisse für Alkohol oder Drogenmissbrauch (einschließlich Barbiturate, Opiate, Kokain , Cannabinoide, Amphetamine und Benzodiazepine) beim Screening.
27. Haben Sie gleichzeitig eine Krankheit oder einen Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde.