Pembrolizumab i ADG106 w zaawansowanych nowotworach litych i potrójnie ujemnym raku piersi (ComPACT)

Kryteria przyjęcia:

• 21 lat i więcej
• Szacunkowa długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Wyzdrowiał po ostrej toksyczności z wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych.
• Ma zmianę nowotworową, którą można bezpiecznie poddać biopsji, i kto jest chętny do poddania się biopsji guza na początku badania przed rozpoczęciem badanego leczenia

• Faza Ib

  • Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym, u których w chwili włączenia do badania stwierdzono radiologiczne dowody progresji choroby
  • Nie ma górnego limitu liczby wcześniejszych zabiegów, pod warunkiem spełnienia wszystkich kryteriów włączenia/wyłączenia.
  • Dozwolone jest wcześniejsze leczenie immunoterapią.

• etap II

  • Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym TNBC, zdefiniowanym jako ekspresja receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) <1% i wynik HER2 IHC 0 lub 1+ lub wynik HER2 IHC 2+, ale HER2 FISH ujemny.
  • Otrzymano co najmniej 1 linię, ale nie więcej niż 2 linie leczenia systemowego z powodu przerzutów, w tym chemioterapię lub terapię celowaną (np. inhibitory PARP).
  • Guz CPS≥1 określony testem DAKO 22C3 oceniany przez lokalne lub centralne laboratorium.
• Mierzalna choroba według kryteriów RECIST 1.1, określona na podstawie lokalnego przeglądu radiologicznego. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i czynność narządów w ciągu 2 tygodni leczenia badanym lekiem.

  • Odpowiednia funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) – 1,5 x 109/l
    • Płytki krwi - 100 x 109/L
    • Hemoglobina - 9 x 109/L

  • Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

    • Bilirubina ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
    • AlAT lub AspAT ≤ 2,5-krotności GGN (lub ≤5-krotności GGN przy obecności przerzutów do wątroby)

  • Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

    - Obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockrofta i Gaulta: (140-Wiek) x Masa (kg)/(72 x mg/dl kreatyniny); pomnóż przez 0,85, jeśli jest kobietą.

  • Odpowiednia funkcja krzepnięcia określona przez:

    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT)/czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, dla którego będzie to dopuszczalne, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować zatwierdzoną metodę antykoncepcji, jak wyszczególniono w załączniku A do protokołu, przez okres i co najmniej 120 dni (co odpowiada 5 okresom półtrwania w fazie eliminacji pembrolizumabu) plus 30 dni (co odpowiada cyklowi menstruacyjnemu) kobiet i przez co najmniej 120 dni plus 90 dni (co odpowiada cyklowi spermatogenezy) w przypadku pacjentów płci męskiej. Ponadto kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed włączeniem do badania.
• Podpisać świadomą zgodę zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji i być w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt, planu leczenia i procedur związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci zostaną wykluczeni z badania z jednego z następujących powodów:

  • Leczenie w ciągu ostatnich 30 dni jakimkolwiek badanym lekiem. Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią ≤2 stopnia. Kwalifikują się uczestnicy z AE związanymi z układem hormonalnym stopnia ≤2, wymagającymi leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej.
  • Wcześniejsze leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego w fazie II; wcześniejsze inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego są dozwolone w fazie Ib
  • Jednoczesne podawanie jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej, w tym chemioterapii cytotoksycznej, terapii hormonalnej i immunoterapii
  • Poważna operacja w ciągu 28 dni od podania badanego leku
  • Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów w przypadku zdarzeń niepożądanych związanych z radioterapią i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. W przypadku napromieniania paliatywnego trwającego ≤2 tygodnie do miejsca poza OUN dopuszcza się 1-tygodniowe wypłukiwanie.
  • Aktywna infekcja, która wymaga leczenia ogólnoustrojowego i która w opinii badacza może upośledzać zdolność pacjenta do tolerowania terapii.
  • Poważne współistniejące zaburzenia, które mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zagrozić zdolności pacjenta do ukończenia badania, według uznania badacza.
  • Ma ciężką nadwrażliwość (≥ stopnia 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
  • Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
  • Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od włączenia. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w ilości >10 mg dziennie, co odpowiada prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
  • Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
  • Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc
  • Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).

  • Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako miano wirusa ≥1000 kopii/ml) lub HCV (wirus zapalenia wątroby typu C) [dodatni RNA HCV])

    • Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb] i brak HBsAg). Pacjenci, którzy są znanymi nosicielami HBV podczas terapii przeciwwirusowej i miano wirusa <1000 kopii, mogą zostać włączeni do badania. U tych pacjentów przed włączeniem należy uzyskać DNA HBV.
    • Pacjenci z wynikiem pozytywnym na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.
  • Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
  • Drugi pierwotny nowotwór, który można wykryć klinicznie w momencie rozważania włączenia do badania. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi lub szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
  • Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
  • Historia poważnych zaburzeń neurologicznych lub psychicznych, w tym drgawek lub demencji.
  • Historia przeszczepu tkanki allogenicznej lub narządu miąższowego.
  • Niezdolność do przestrzegania procedur badawczych.