Pembrolizumab y ADG106 en cánceres sólidos avanzados y cáncer de mama triple negativo (ComPACT)

Criterios de inclusión:

• 21 años y mayores de edad
• Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.
• Se ha recuperado de toxicidades agudas de terapias anticancerígenas anteriores.
• Tiene una lesión tumoral a la que se le puede realizar una biopsia de manera segura y está dispuesto a someterse a una biopsia tumoral al inicio del estudio antes de comenzar el tratamiento del estudio.

• Fase Ib

  • Pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que tienen evidencia radiológica de enfermedad progresiva al ingresar al estudio
  • No existe un límite superior en el número de tratamientos previos siempre que se cumplan todos los criterios de inclusión/exclusión.
  • Se permite el tratamiento previo con inmunoterapia.

• Fase II

  • Pacientes con TNBC confirmado histológica o citológicamente, definido por la expresión de receptores de estrógeno (ER) y progesterona (RP) de <1% y puntaje HER2 IHC de 0 o 1+ o puntaje HER2 IHC de 2+ pero HER2 FISH negativo.
  • Recibió al menos 1 línea pero no más de 2 líneas previas de terapia sistémica en el entorno metastásico, incluida la quimioterapia o la terapia dirigida (por ejemplo, inhibidores de PARP).
  • Tumor CPS≥1 determinado por el ensayo DAKO 22C3 evaluado por laboratorio local o central.
• Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 según lo determinado por la revisión radiológica local. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

• Función adecuada de la médula ósea y de los órganos dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del estudio.

  • Función hematológica adecuada definida como:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) - 1,5 x 109/L
    • Plaquetas - 100 x 109/L
    • Hemoglobina - 9 x 109/L

  • Función hepática adecuada definida como:

    • Bilirrubina ≤1.5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
    • ALT o AST ≤ 2,5 veces LSN (o ≤ 5 veces LSN con presencia de metástasis hepáticas)

  • Función renal adecuada definida como:

    - Aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 60 mL/min, calculado mediante la fórmula de Cockroft y Gault: (140-Edad) x Masa (kg)/(72 x creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer.

  • Función de coagulación adecuada definida por:

    • Razón internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, para lo cual será aceptable siempre que PT o aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Los pacientes con potencial reproductivo deben usar un método anticonceptivo aprobado como se detalla en el apéndice A del protocolo durante el período y durante al menos 120 días (correspondientes a 5 semividas terminales para la terapia con pembrolizumab) más 30 días (correspondientes a un ciclo de menstruación) para mujeres, y durante al menos 120 días más 90 días (correspondientes a un ciclo de espermatogénesis) para pacientes masculinos. Además, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción en el estudio.
• Haber firmado el consentimiento informado de acuerdo con las pautas institucionales locales y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y los procedimientos relacionados con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes serán excluidos del estudio por cualquiera de las siguientes razones:

  • Tratamiento en los últimos 30 días con cualquier fármaco en investigación. Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos debidos a terapias previas hasta ≤ grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤ grado 2 pueden ser elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino de ≤ grado 2 que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles.
  • Tratamiento previo con inhibidor del punto de control inmunitario en fase II; los inhibidores de puntos de control inmunitarios previos están permitidos para la fase Ib
  • Administración simultánea de cualquier otra terapia tumoral, incluida la quimioterapia citotóxica, la terapia hormonal y la inmunoterapia
  • Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la administración del fármaco del estudio
  • Radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides para los eventos adversos relacionados con la radioterapia y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa que dura ≤2 semanas en un sitio que no sea del SNC.
  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico y que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento.
  • Trastornos concomitantes graves que comprometerían la seguridad del paciente o comprometerían la capacidad del paciente para completar el estudio, a criterio del investigador.
  • Tiene hipersensibilidad severa (≥grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
  • Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
  • Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la inscripción. Los esteroides inhalados o tópicos y los esteroides de reemplazo suprarrenal >10 mg de equivalente de prednisona diarios están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  • Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
  • Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
  • Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

  • Hepatitis B activa (definida como carga viral ≥1000 copias/ml) o VHC (virus de la hepatitis C) [ARN VHC positivo])

    • Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Se pueden inscribir pacientes que son portadores conocidos del VHB en terapia antiviral con una carga viral de <1000 copias. El ADN del VHB debe obtenerse en estos pacientes antes de la inscripción.
    • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
  • Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
  • Segunda neoplasia maligna primaria que es clínicamente detectable en el momento de considerar la inscripción en el estudio. No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma in situ de mama o de cuello uterino) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
  • Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
  • Antecedentes de trastornos neurológicos o mentales significativos, incluidas convulsiones o demencia.
  • Antecedentes de trasplante alogénico de tejido o de órgano sólido.
  • Incapaz de cumplir con los procedimientos del estudio.