Pembrolizumab a ADG106 u pokročilých solidních rakovin a trojnásobně negativního karcinomu prsu (ComPACT)

Kritéria pro zařazení:

• 21 let a více
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
• Vyléčil se z akutní toxicity z předchozích protirakovinných terapií.
• Má nádorovou lézi, kterou lze bezpečně odebrat biopsií a který je ochoten podstoupit biopsii nádoru na začátku před zahájením studijní léčby

• Fáze Ib

  • Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, kteří mají radiologický důkaz progresivního onemocnění při vstupu do studie
  • Neexistuje žádný horní limit pro počet předchozích ošetření za předpokladu, že jsou splněna všechna kritéria pro zařazení/vyloučení.
  • Předchozí léčba imunoterapií je povolena.

• Fáze II

  • Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným TNBC, definovaným expresí estrogenových (ER) a progesteronových receptorů (PR) <1 % a HER2 IHC skóre 0 nebo 1+ nebo HER2 IHC skóre 2+, ale HER2 FISH negativní.
  • Obdrželi alespoň 1 řadu, ale ne více než 2 předchozí linie systémové terapie v metastatickém nastavení, včetně chemoterapie nebo cílené terapie (např. inhibitory PARP).
  • CPS≥1 tumoru stanovený testem DAKO 22C3 hodnoceným místní nebo centrální laboratoří.
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1, jak bylo stanoveno místní radiologickou kontrolou. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Adekvátní funkce kostní dřeně a funkce orgánů během 2 týdnů po studijní léčbě.

  • Adekvátní hematologická funkce definovaná jako:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) - 1,5 x 109/l
    • Krevní destičky - 100 x 109/L
    • Hemoglobin - 9 x 109/l

  • Přiměřená funkce jater definovaná jako:

    • Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
    • ALT nebo AST ≤ 2,5krát ULN (nebo ≤5krát ULN s přítomností jaterních metastáz)

  • Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

    - Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, vypočtená pomocí vzorce Cockrofta a Gaulta: (140-věk) x hmotnost (kg)/(72 x kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud jsou ženy.

  • Adekvátní koagulační funkce definovaná:

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT)/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pro kterou bude přijatelná, pokud bude PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
• Pacientky s reprodukčním potenciálem musí během tohoto období používat schválenou metodu antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze A protokolu, a to po dobu nejméně 120 dnů (což odpovídá 5 terminálním poločasům pro léčbu pembrolizumabem) plus 30 dnů (odpovídajících menstruačnímu cyklu). ženy a po dobu alespoň 120 dnů plus 90 dnů (odpovídajících cyklu spermatogeneze) u pacientů mužského pohlaví. Kromě toho musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zařazením do studie.
• Mít podepsaný informovaný souhlas v souladu s místními institucionálními směrnicemi a být schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a postupy související se studií.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti budou ze studie vyloučeni z některého z následujících důvodů:

  • Léčba v průběhu posledních 30 dnů jakýmkoli hodnoceným lékem. Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod v důsledku předchozích terapií na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně mohou být způsobilí. Účastníci s endokrinními souvisejícími AE ≤ 2. stupně vyžadující léčbu nebo hormonální substituci mohou být způsobilí.
  • Předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu ve fázi II; pro fázi Ib jsou povoleny předchozí inhibitory imunitního kontrolního bodu
  • Současné podávání jakékoli jiné nádorové terapie, včetně cytotoxické chemoterapie, hormonální terapie a imunoterapie
  • Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od podání studovaného léku
  • Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy pro nežádoucí účinky související s radioterapií a neměli mít radiační pneumonitidu. Jednotýdenní vymývání je povoleno pro paliativní záření trvající ≤ 2 týdny do místa mimo CNS.
  • Aktivní infekce, která vyžaduje systémovou terapii a která by podle názoru zkoušejícího ohrozila schopnost pacienta tolerovat terapii.
  • Závažné doprovodné poruchy, které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo ohrozily pacientovu schopnost dokončit studii, podle uvážení zkoušejícího.
  • Má závažnou hypersenzitivitu (≥3. stupně) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
  • Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
  • Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zařazení. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroid > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
  • Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
  • Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
  • Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

  • Aktivní hepatitida B (definovaná jako virová zátěž ≥1000 kopií/ml) nebo HCV (virus hepatitidy C) [pozitivní HCV RNA])

    • Vhodné jsou pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg). Mohou být zařazeni pacienti, kteří jsou známými přenašeči HBV na antivirové terapii s virovou náloží < 1000 kopií. U těchto pacientů je nutné před zařazením získat HBV DNA.
    • Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
  • Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
  • Druhá primární malignita, která je klinicky detekovatelná v době zvažování zařazení do studie. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinomem prsu nebo děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
  • Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
  • Anamnéza významné neurologické nebo duševní poruchy, včetně záchvatů nebo demence.
  • Anamnéza alogenní transplantace tkáně nebo pevného orgánu.
  • Nelze dodržet studijní postupy.